[發明專利]3和6位取代的1,8萘啶?4?酮衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410030471.7
• 申請日: 2014-01-22
• 公開（公告）號: CN104788449B
• 公開（公告）日: 2017-03-22
• 發明（設計）人: 李銳
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61K31/444;A61P35/00
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所(普通合伙)51124
• 代理人: 梁鑫

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具體涉及3和6位取代的1,8萘啶-4-酮衍生物及其制備方法和用途。

技術背景

DNA作為染色體的主要化學成分，存儲著生物體關鍵的遺傳信息，其完整性決定著機體基因組的穩定性。在人的一生中，細胞內的DNA在不可避免的會遭受來自外部因素（如紫外線、化學毒物、電離輻射等）和內源性因素（如體內產生的自由基等）的影響而產生損傷。真核生物細胞在進化過程中為了應對各種外來及內在的基因毒壓力，保證遺傳物質能夠正確復制并被精確傳到下一代，發展了一套有效的DNA損傷應答機制（DNA?Damage?Response,DDR）來維持基因組的穩定，包括細胞周期阻滯、DNA修復和細胞凋亡等。

在DDR信號通路形成復雜網絡中，磷脂酰肌醇-3-激酶樣激酶家族（PIKK?family）的毛細血管擴張性共濟失調癥突變蛋白（ATM）Rad3相關蛋白（ATR）作為感受DNA損傷的頂點蛋白之一，對DDR通路起著至關重要的調節作用。然而在約70%的腫瘤細胞中，由于ATM或者TP53的基因突變造成的ATM-p53通路功能受損，而導致腫瘤細胞周期G₁/S檢查點缺失，使DNA受損的腫瘤細胞具有更高的復制壓力。ATM-p53通路缺失使得腫瘤細胞更加依賴于ATR-Chk1通路傳導DNA受損信息，進而使腫瘤細胞周期阻滯于G₂/M期進行DNA修復。因此藥物學家們認為，選擇性抑制ATR-Chk1通路可以增強ATM-p53通路功能受損的腫瘤細胞對DNA損傷藥物以及放療的敏感性。siRNA對Chk1蛋白的表達的抑制試驗表明，抑制Chk1的表達解除了氟尿嘧啶和阿霉素介導的G₂/M期檢查點激活，最終使腫瘤細胞崩解和凋亡。Vertex制藥公司在研的ATR激酶小分子抑制劑VE-821及其同系物與順鉑等化療藥物聯用在體內體外均表現出非常明顯的增敏作用，而在正常細胞中對順鉑等毒性增加很小。AstraZeneca制藥在研中的藥物AZ20也確證了ATR在腫瘤DNA損傷修復中的關鍵作用。

目前，使用化學藥物仍然作為惡性腫瘤治療的一線療法，其中所使用的藥物多為直接損傷DNA分子或者影響其正常復制的藥物，如生物烷化劑、鉑類金屬復合物和拓撲異構酶抑制劑等。然而，腫瘤細胞很容易通過修復受損DNA對化療藥物產生耐藥。ATR激酶作為近年來抗腫瘤化療增敏最新的靶點之一，成為了研究機構和制藥巨頭的研究熱點。ATR激酶在腫瘤DNA修復信號通路中的關鍵作用表明，該靶點能夠成為提高腫瘤放療和化療治療指數的重要靶標，具有很強的研究前景和應用價值。

發明內容

本發明要解決的第一個技術問題是提供一種3和6位取代的1,8萘啶-4-酮衍生物，其結構如式I所示：

其中，R₁為取代或未取代的芳雜基、C₁～C₈烷基、鹵素、-CN、-NO₂；所述取代或未取代的芳雜基為含有1～3個雜原子的5～10元環，雜原子為N、O或S；所述取代芳雜基的取代基為取代或未取代的苯基、含有1～3個N原子的5～10元芳雜基；所述取代苯基的取代基為C₁～C₈烷基、鹵素、-CN、-NO₂、-CF₃、-CHO或-NH₂；所述的n=0～4；

R₂為取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的芳雜基、C₁～C₈烷基、鹵素、-CN、-NO₂；所述取代芳基的取代基為-CN、-NO₂、-CF₃、-CHO、-NH₂、鹵素或C₁～C₈烷基；所述取代或未取代的芳雜基為含有1～3個雜原子的5～10元環，雜原子為N、O或S；所述取代芳雜基的取代基為-CN、-NO₂、-CF₃、-CHO、-NH₂、鹵素或C₁～C₈烷基；所述的m=0～4。

作為本發明的優選方案，上述3和6位取代的1,8萘啶-4-酮衍生物中，R₁為所述的n=0～3；