[發明專利]一種三氟甘露糖中間體的純化方法

有效

• 申請號: 201410029813.3
• 申請日: 2014-01-22
• 公開（公告）號: CN103739635A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 鄒霈;吳昊;劉婭靈;謝敏浩;王洪勇;吳軍
• 申請（專利權）人: 江蘇省原子醫學研究所
• 主分類號: C07H13/06
• 分類號: C07H13/06;C07H1/06
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 趙敏

技術領域

本發明屬于分離純化領域，具體涉及一種三氟甘露糖中間體，即1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的純化方法。?

背景技術

三氟甘露糖的化學名稱為1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺?；?β-D-甘露糖，是合成PET顯像劑¹⁸F-FDG的前體。目前，¹⁸F-FDG為正電子發射斷層(PET)顯像中使用最廣泛的示蹤劑，不僅廣泛應用于實驗室研究，而且還廣泛應用于心血管、神經和腫瘤等的日常臨床診斷，其使用已經占到PET顯像臨床應用的90%以上，因而使得三氟甘露糖的需求量增大，從而對現有技術中合成的三氟甘露糖的產率和純度需要提出更高的要求以滿足三氟甘露糖的巨大需求量。?

目前，三氟甘露糖的工業生產涉及多步化學合成，優化每個合成步驟對于成本的降低以及三氟甘露糖的產率和純度都至關重要，提高中間體的收率和純度可以使得最終產物三氟甘露糖的產率、純度均大大提高，而且提高反應中間體的收率和純度，特別是在合成后期的反應中間體收率和純度，對于提供符合例如歐洲藥典中所述的三氟甘露糖的質量管理規格標準非常重要，同時還有對提供符合例如美國藥典所述的最終藥物?¹⁸F-FDG(2-¹⁸F-2-脫氧-D-葡萄糖)的質量管理規格標準也非常重要。?

然而在現有技術中三氟甘露糖在合成，大多以1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖為中間體進行后期的合成反應，因此1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖的收率和純度對于產物三氟甘露糖的產率、純度的影響尤其重要。?

現有技術中公開的三氟甘露糖的合成方法，如俄羅斯專利文獻RU2165266C1、楊志杰發表的《診斷試劑三氟甘露糖的合成》和Tatsushi?Toyokuni等人發表的論文《PracticalandReliableSynthesisof??1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-Otrifluoromethanesulfonyl-β-D-mannopyra?nose,aPrecursorof2-Deoxy-2-[¹⁸F]fluoro-D-glucose(FDG)》，其中公開的三氟甘露糖的合成方法主要有三種，這三種方法均由反應中間體1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖（1）與等摩爾的三氟甲磺酸酐反應制得，反應方程式如下：?

對于上述中間體-1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的合成，Tatsushi?Toyokuni等人在2004年發表的論文《PracticalandReliableSynthesisof?1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-Otrifluoromethanesulfonyl-β-D-mannopyra?nose,aPrecursorof2-Deoxy-2-[¹⁸F]fluoro-D-glucose(FDG)》中，公開了1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖（1）是以D-甘露糖為原料，經乙酰化、溴代、環合，再以鹽酸水解生成，反應方程式如下：?

在上述步驟中的第四步的水解反應會產生兩個主要雜質2,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖(4)和2,3,4,6-四乙酰基-α-D-甘露糖(5)(見下圖式)。其中，2,3,4,6-四乙?；?α-D-甘露糖(5)不穩定會很快轉化為2,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖(4)，此外，1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖(1)會通過酰基轉移逐漸轉化成雜質(4)和(5)。?

上述文獻中雖然公開1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖(1)可以通過乙醇重結晶，但是其重結晶收率較低，只有不足50%。再如中國專利文獻CN1911947A和CN101659682A中均公開了1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖（1）的合成步驟，兩者均是采用加入乙醚結晶進而獲得一定收率和純度的1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖（1），但是其獲得的1,3,4,6-四乙酰基-β-D-甘露糖的收率和純度也并不高。?

發明內容

為此，本發明所要解決的技術問題在于現有技術中合成的三氟甘露糖中間體1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖的收率和純度不高進而影響合成的三氟甘露糖的產率和純度的問題，進而提供一種能夠顯著提高1,3,4,6-四乙?；?β-D-甘露糖的收率和純度的純化方法。?