[發(fā)明專利]一種載藥二氧化硅栓塞微球及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410028050.0
• 申請日: 2014-01-22
• 公開（公告）號: CN103751857A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建波;冷俊昭;任杰;李茂全;袁偉忠
• 申請（專利權(quán)）人: 同濟(jì)大學(xué)
• 主分類號: A61L31/06
• 分類號: A61L31/06;A61L31/02;A61L31/16;A61K9/16;A61K45/00;A61K47/34;A61K47/04;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于高分子材料和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，具體涉及一種載藥二氧化硅栓塞微球及其制備方法。

背景技術(shù)

二氧化硅微球因其具有精細(xì)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)及均勻光滑的表面特點(diǎn)在涂料、催化劑、光學(xué)、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。自1968年St?ber發(fā)明醇鹽水解制備二氧化硅微球以來，其制備方法不斷得到發(fā)展和完善。目前，制備二氧化硅微球的方法主要包括噴霧干燥法、聚合誘導(dǎo)膠體團(tuán)聚法、溶膠凝膠法、生物微囊法等。由于其粒徑大小可控、機(jī)械強(qiáng)度高、較好的化學(xué)穩(wěn)定性及熱穩(wěn)定性、表面有著豐富的硅羥基而易于進(jìn)行表面修飾等特點(diǎn)，使得它具有豐富的改性空間，從而在眾多領(lǐng)域具有非常重要的應(yīng)用。

動脈栓塞術(shù)是通過插入動脈導(dǎo)管將栓塞微球輸?shù)桨薪M織和靶器官的醫(yī)療技術(shù)。栓塞的目的是阻斷對靶區(qū)的血供和營養(yǎng)。若靶組織物是腫瘤，則可使靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞缺血壞死。栓塞微球一般較大，尺寸視栓塞部位不同而定，但一般都是微米級微球。動脈栓塞微球按材料分為可生物降解的和非生物降解的兩大類。目前臨床上常用的包括非降解的永久性栓塞微球，如聚乙烯醇Contour?SE微球、三丙烯基明膠EmBosphere?微球等，以及可降解的海藻酸鈉微球等；此外還有大量研究比較多的微球，如明膠、白芨、褐藻膠、白蛋白、聚乳酸、淀粉、殼聚糖、葡聚糖等材料制備的栓塞微球。目前尚未見到采用二氧化硅制備栓塞微球的報(bào)道。

Huisgen環(huán)加成反應(yīng)是點(diǎn)擊化學(xué)中應(yīng)用最廣泛的一類反應(yīng)。點(diǎn)擊化學(xué)是2001年諾貝爾化學(xué)獎獲得者美國化學(xué)家Sharpless提出的一種快速合成大量化合物的新方法。由于具有反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物收率高、速率快、產(chǎn)物易分離以及高度選擇性等優(yōu)點(diǎn)，為設(shè)計(jì)和合成各種用途的生物醫(yī)用材料提供了便利的工具。

本發(fā)明擬將二氧化硅微球制備成用作栓塞治療的栓塞微球，但考慮到當(dāng)臨床上為病人施行血管栓塞術(shù)時，二氧化硅微球不易穩(wěn)定分散在注射液或碘化油顯影液中，微球容易聚集成團(tuán)，堵塞注射針頭或栓塞導(dǎo)管，造成手術(shù)操作困難。本發(fā)明又對二氧化硅微球進(jìn)行了表面親水化改性，通過高效的Huisgen環(huán)加成反應(yīng)將親水性的聚乙二醇偶聯(lián)到二氧化硅微球表面，形成一層中性親水層，使得微球能穩(wěn)定且均勻地分散在水性介質(zhì)中，便于動脈栓塞術(shù)的手術(shù)操作；同時，二氧化硅栓塞微球具有納米多孔結(jié)構(gòu)，可吸附化學(xué)藥物，達(dá)到在動脈栓塞的同時緩釋藥物治療的目的，進(jìn)一步提高療效。本發(fā)明制備的栓塞微球具有良好的組織相容性，主要用于疾病的動脈栓塞術(shù)治療，并特別適用于肝腫瘤的栓塞治療，具有廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容?????????????????????????????

本發(fā)明的目的在于提供一種載藥二氧化硅栓塞微球及其制備方法。

本發(fā)明所提供的載藥二氧化硅栓塞微球，所述的載藥二氧化硅栓塞微球由多孔二氧化硅微球、聚乙二醇和藥物組成，多孔二氧化硅微球構(gòu)成栓塞微球的主體，藥物吸附在二氧化硅微球的孔道內(nèi)部，聚乙二醇通過化學(xué)鍵連接在栓塞微球表面，并形成一層親水的保護(hù)層，栓塞微球中二氧化硅、聚乙二醇和藥物的重量百分比如下：

組分?????????????重量百分比?wt%

二氧化硅??????????????50~99

聚乙二醇???????????????1~50

藥物?????????????????0~35

其總重量滿足100%。

本發(fā)明中，所述的二氧化硅微球?yàn)榱椒植驾^寬的二氧化硅材料構(gòu)成的球形或類球形固體微球，微球直徑范圍在50~100μm、100~300μm、300~500μm內(nèi)。

本發(fā)明中，所述的聚乙二醇的數(shù)均分子量為200~5000道爾頓。

本發(fā)明中，所述的藥物為氟尿嘧啶、順鉑、阿霉素、紫杉醇等對腫瘤細(xì)胞具有生長抑制作用的藥物中的任一種或幾種的組合。

本發(fā)明還提供了一種載藥二氧化硅栓塞微球的制備方法，具體步驟如下：

（1）將聚乙二醇單甲醚、炔基酸、N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺和4-二甲氨基吡啶，溶解在無水氯仿或四氫呋喃中，惰性氣體保護(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30小時以上，過濾除去反應(yīng)副產(chǎn)物，濾液濃縮后用冷乙醚沉淀數(shù)次，真空干燥后得到含端炔基的聚乙二醇。