[發(fā)明專利]無定形利拉利汀及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410027031.6
• 申請(qǐng)日: 2014-01-19
• 公開（公告）號(hào): CN103936741A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林碧悅;肖清波;劉言萍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D473/04
• 分類號(hào): C07D473/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及利拉利汀的一種無定形形式及其制備方法，屬于制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

利拉利汀(Linagliptin)，可用于2型糖尿病人的血糖控制，其結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：

藥物的多種存在形式如晶型、非晶型是藥品研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物的不同存在形式在外觀、熔點(diǎn)、流動(dòng)性、溶出度、生物等效性等方面可能會(huì)有不同，對(duì)藥物的穩(wěn)定性、生物利用度、療效等也會(huì)產(chǎn)生影響。因此，在藥品研發(fā)中，有必要研究藥物的存在形式。

專利CN2003819760公開了利拉利汀的具體結(jié)構(gòu)和用途等，CN200780016135公開了其晶型A、B等多種晶型形式，但是，晶型物質(zhì)一般需要通過結(jié)晶方法獲得，從母液結(jié)晶通常是耗時(shí)的步驟，增加了額外的工藝，限制了生產(chǎn)能力和提高了生產(chǎn)成本；因此，無定形形式在經(jīng)濟(jì)方面具有吸引力的選擇。無定形形式的活性成分往往具有高于晶型形式的溶出速率，較高的溶出速率可導(dǎo)致過飽和，從而可導(dǎo)致具備較高的生物利用度，由此，可使用較低劑量而達(dá)到同樣的效果，降低劑量則可以降低副作用和節(jié)約成本，有利于病人。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述

第一方面提供了一種無定形形式的利拉利汀。

第二方面提供了無定形利拉利汀的制備方法。

術(shù)語定義

“溶解溶劑”是指在該溶劑中，利拉利汀的溶解度大于1克/升，或者大于2克/升，或者大于3克/升，或者大于4克/升，或者大于5克/升，或者大于6克/升，或者大于7克/升，或者大于8克/升，或者大于9克/升，或者大于10克/升，或者大于15克/升，或者大于20克/升，或者大于30克/升，或者大于40克/升，或者大于50克/升，或者大于60克/升，或者大于70克/升，或者大于80克/升，或者大于90克/升，或者大于100克/升。

“環(huán)境溫度”是指事物所處位置周圍的自然溫度，所述環(huán)境溫度可以依據(jù)所處地區(qū)、所處季節(jié)、所處時(shí)間有所不同，一般在-20攝氏度到45攝氏度之間。

在本發(fā)明的上下文中，當(dāng)使用或者無論是否使用“大約”或“約”等字眼時(shí)，表示每一個(gè)數(shù)字的數(shù)值有可能會(huì)出現(xiàn)1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差異。每當(dāng)公開一個(gè)具有N值的數(shù)字時(shí)，任何具有N+/-1%，N+/-2%，N+/-3%，N+/-5%，N+/-7%，N+/-8%，N+/-10%，N+/-15%或N+/-20%值的數(shù)字會(huì)被明確地公開，其中“+/-”是指加或減。每當(dāng)公開一個(gè)數(shù)值范圍中的一個(gè)下限，RL，和一個(gè)上限，RU，時(shí)，任何處于該公開了的范圍之內(nèi)的數(shù)值會(huì)被明確地公開。特別是，包含了該范圍內(nèi)的以下數(shù)值：R=RL+K^*(RU-RL)，其中K是一個(gè)按1%的增量增加的從1%到100%的變量；如：1%、2%、3%、4%、5%、50%、51%、52%...95%、96%、97%、98%、99%或100%。另外，還特別包含了在此公開了的上述以兩個(gè)R數(shù)字定義的數(shù)值范圍。

發(fā)明詳述

第一方面，發(fā)明人通過研究，開發(fā)了一種以無定形形式存在的利拉利汀，其X-射線粉末衍射圖(XRPD)基本上如圖1所示。

在一些實(shí)施例中，所述無定形利拉利汀的差示掃描量熱測(cè)定(DSC)顯示在45℃-65℃間出現(xiàn)玻璃轉(zhuǎn)化。

所述無定形利拉利汀具備較好的穩(wěn)定性，在使用PE(聚乙烯)自封袋包裝后，在20℃-30℃放置空氣中5天后，檢測(cè)XRPD未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)晶。

所述無定形利拉利汀在部分溶劑中具備較好的溶解度，具體參見實(shí)施例5；所述無定形利拉利汀可以用于制備治療糖尿病藥物的制劑。所述差示掃描量熱測(cè)定(DSC)有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，吸熱峰的位置和峰值可能會(huì)略有差別，實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能是大約+/-5個(gè)單位，大約+/-4個(gè)單位，大約+/-3個(gè)單位，大約+/-2個(gè)單位或大約+/-1個(gè)單位，因此所述DSC吸熱峰的峰位置或峰值的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。

第二方面，這里還提供了所述無定形利拉利汀的制備方法。所述無定形利拉利汀的制備方法包括：在溶解溶劑中形成包含利拉利汀的溶液，去除溶劑，收集無定形產(chǎn)物。

所述包含利拉利汀的溶液可以是從某步反應(yīng)的反應(yīng)液制備或是將利拉利汀溶于溶解溶劑制備得到。

所述溶解溶劑選自甲醇，乙醇，二甲基亞砜(DMSO)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，1,4-二氧六環(huán)，乙腈，丙酮，甲苯，二氯甲烷，四氫呋喃，水，或其組合。