[發明專利]一種氟比洛芬酯脂微球注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 201410024899.0
• 申請日: 2014-01-20
• 公開（公告）號: CN104784115A
• 公開（公告）日: 2015-07-22
• 發明（設計）人: 高峰;付愛玲;樓開炎;陳彥佐;屠祎惺;葉亞婧;秦冬冬;姚芳;金玉;謝木青;王云;陸益奔;黃小音
• 申請（專利權）人: 華東理工大學;上海景峰制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K47/12;A61K31/216;A61P29/00
• 代理公司: 上海三和萬國知識產權代理事務所(普通合伙) 31230
• 代理人: 朱小晶

【技術領域】

本發明屬于藥物及其制劑領域，具體涉及一種氟比洛芬酯注射用脂微球針劑及其制備方法。

【背景技術】

非甾體抗炎藥(Nonsteroida1?Anti-inflammatory?Drugs，NSAIDs)是一類不含有甾體結構的抗炎藥，具有解熱、抗炎、鎮痛的作用，被廣泛應用于疼痛和炎癥性疾病的治療。其主要作用原理是通過抑制花生四烯酸級聯瀑布中環氧合酶的活性，減少前列腺素的合成。目前NSAIDs是全球使用最多的藥物種類之一，全世界大約有3000萬人在使用。氟比洛芬(Flurbiprofen，FP)是臨床上廣泛使用的一種非甾體抗炎藥，由于氟比洛芬不溶于水，很難做成注射劑型，目前市場上的制劑多為口服劑型，容易引起胃腸道紊亂等不良反應，對于治療癌癥引起的疼痛或術后疼痛時，由于許多患者無法口服藥物，且注射劑型起效迅速，藥效維持時間長，因此需要非口服給藥尤其是靜脈給藥途徑。

氟比洛芬酯(Flurbiprofen?axetil，FA)的分子式為C19H19F04，其化學名稱為：(±)2-(2-氟-4-聯苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，分子量為330.35，無色至微黃色透明油狀物，略臭，味苦，和甲醇、乙醇、乙腈或丙酮混溶，不溶于水。其結構式為：

氟比洛芬酯是氟比洛芬進行酯化的前藥，具有一定的親脂性，可溶于脂肪酸中制成脂微球注射液，于1992年在日本上市，主要用于治療術后疼痛和癌癥疼痛。靜脈注射后迅速酶解為活性代謝產物氟比洛芬，5~10min后達到最大血藥濃度，消除半衰期為5.8h，48h內排泄率為85％。本發明加入了一種助乳化劑和穩定劑，使氟比洛芬酯脂微球注射液穩定性更好，且增加了在體內的循環時間。

【發明內容】

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種氟比洛芬酯脂微球注射液及其制備方法。

本發明的目的是通過以下技術方案來實現的：

一種氟比洛芬酯脂微球注射液，基于100mL注射液制劑，由以下成分組成：

注射用水至100mL是指加注射用水總計到100mL的含義。

油為大豆油、花生油、橄欖油、魚油、油酸乙酯中的一種或多種，使用比例為10％～30％；

乳化劑為蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂，使用比例為1～2％；

助乳化劑是F68，為丙二醇嵌段聚醚F68，使用比例為0.2～1.0％；

穩定劑為油酸鈉，使用比例為0.1～0.3％；

等張劑為甘油，用量在2～2.5％；

緩沖劑和pH調節劑為磷酸氫二鈉、枸櫞酸和氫氧化鈉，使初乳pH值調節至7～9之間。

所述的氟比洛芬酯脂微球注射液粒徑180～200nm。

一種氟比洛芬酯脂微球注射液在癌癥鎮痛和術后止痛藥物中的應用。

一種氟比洛芬酯脂微球注射液的制備方法，其具體步驟為：

(1)油相制備：高剪切狀態下將氟比洛芬酯、長鏈甘油三酯、乳化劑、助乳化劑溶解制成油相；

(2)水相制備：取穩定劑、等張劑和注射用水，攪拌使其溶解制成水相，水相和油相溫度保持在55～75℃；

(3)初乳制備：將油相在剪切狀態下加入水相得到初乳，溫度保持在55～75℃，高剪切轉速控制在5000～20000r／min，剪切時間為5～15min；初乳的制備過程中充入氮氣，枸櫞酸或氫氧化鈉調節初乳的pH值為7～9；

(4)高壓均化：將初乳高壓均質得到終乳，壓力為600～800bar，均質次數為4～8次。

(5)灌裝熔封，高壓滅菌，115℃滅菌30min；即得氟比洛芬酯脂微球注射液。

所述的步驟(1)(2)(3)均在氮氣保護下操作。

與現有技術相比，本發明的積極效果是：

本發明加入了一種助乳化劑和穩定劑，使氟比洛芬酯脂微球注射液穩定性更好，且增加了在體內的循環時間。

本發明采用安全無毒、生物相容性好的一種或多種乳化劑，如：卵磷脂、F68，加入了油酸鈉作為穩定劑以保證滅菌前后的物化性質的穩定；本發明氟比洛芬酯脂微球注射液粒徑穩定均一，180～200nm，主要用于癌癥鎮痛和術后止痛；該藥適宜廣泛臨床應用。

【具體實施方式】

以下提供本發明一種氟比洛芬酯脂微球注射液及其制備方法的具體實施方式。

實施例1

本發明氟比洛芬酯脂微球注射液的具體處方和工藝如下：

(1)處方