[發明專利]氯卡色林消旋體衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201410024111.6
• 申請日: 2014-01-20
• 公開（公告）號: CN103755636A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 周益峰;蔣晗;任峰波;詹姆斯·李
• 申請（專利權）人: 中國計量學院;麥戈尼菲克公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及藥物化學領域中的減肥藥物的活性藥物成分合成，具體涉及一種氯卡色林消旋體衍生物的合成方法。

背景技術

氯卡色林（Lorcaserin，商品名Belviq）是美國食品藥品管理局（FDA）13年來首次批準的一種新型減肥藥，2012年6月27日，美國FDA正式批準了Arena制藥公司的新減肥藥lorcaserin（鹽酸氯卡色林）上市。該藥獲準用于成人體質指數（BMI）≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關的疾病（如高血壓、2型糖尿病或高脂血癥）。其作用機制是激動丘腦下部的5-羥色胺受體來控制食欲，這一受體的激活可幫助患者吃的更少，且增強飽腹感。與目前市售的其他減肥藥如芬氟拉明和芬特明相比，本品的優勢在于其作用的靶器官只限于腦組織，而不像其他兩個藥物那樣對全身的5-羥色胺受體均有作用，因此不會導致因激動心臟附近的5-羥色胺受體而引起心瓣膜疾病的發生。

氯卡色林消旋體的結構如式（Ⅳ）所示，化學名稱為8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜卓，英文名為：8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetr-ahydro-1H-benzo[d]azepine，相對分子質量為195.69。

查閱文獻，發現專利文獻CN200780045133.9的方法是以1-氨基-2-丙醇和對氯苯乙酸原料，先生成酰胺化合物，在經過還原劑還原，后氯代，關環，等幾步反應得到氯卡色林消旋體。該專利使用的是鹽酸鹽氯代，關環，氯代步驟產率85.82%，關環產率90%。

發明內容

本發明提供了一種氯卡色林消旋體衍生物的合成方法，該合成方法操作簡便，得到的產物的收率高。

一種氯卡色林消旋體衍生物的合成方法，包括如下步驟：

（1）式（I）所示的化合物的草酸鹽或甲磺酸鹽與氯代試劑發生氯代反應，經過后處理得到式（II）所示的化合物的草酸鹽或甲磺酸鹽；

（2）由步驟（1）得到的式（II）所示的化合物的草酸鹽或甲磺酸鹽在酸催化劑的作用下發生環合反應，經過后處理得到所述的氯卡色林消旋體衍生物；

所述的氯卡色林消旋體衍生物的結構如式（III）所示：

式（Ⅰ）～式（III）中，R¹為H、C₁～C₄烷基、鹵素、甲氧基或硝基；作為優選，所述的R¹為氯；

R²為H、C₁～C₄烷基、甲氧基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、對甲苯磺酰基、取代或者未取代的芐基；

所述芐基的取代基選自C₁～C₄烷基、OH、C₁～C₄烷氧基、鹵素、4-硝基、4-氨基或4-三氟甲基；作為優選，所述的R²為氫。

本發明人發現，采用使用式X化合物的草酸鹽或甲磺酸鹽代替鹽酸鹽，進行氯代和關環兩步反應，得到氯卡色林消旋體，其中，氯代產率可以達到89%，關環產率高達96%。并且關環反應結束后，通過簡單的后處理就能得到所述的氯卡色林消旋體衍生物，適合工業化生產。同時，實驗結果表明式（Ⅰ）化合物的草酸鹽或甲磺酸鹽的穩定性很好，常溫（25℃）放置半年純度沒有變化，而式（Ⅰ）化合物的鹽酸鹽放置半年后純度降低。

步驟（1）中，所述的氯代試劑為氯化亞砜、磺酰氯、三氯氧磷、草酰氯、三氯化磷或五氯化磷；作為進一步的優選，所述的氯代試劑為氯化亞砜，此時，所述的氯代反應的效率最高，并且成本更低。

步驟（1）中，所述的氯代試劑和式（I）所示的化合物的草酸鹽或甲磺酸鹽的摩爾比是0.4～8.0：1；優選為1.0～2.5：1。

作為優選，步驟（1）中，所述的氯代反應在如下溶劑中進行：甲苯、苯、二甲苯、正己烷、環己烷、庚烷中的至少一種；作為進一步的優選，所述的氯代反應在甲苯中進行，在甲苯中進行時，副反應最少，轉化率高。

作為優選，當所述的氯代試劑為氯化亞砜，所述的氯代反應可以不需要加入其它溶劑，直接在氯化亞砜中進行，反應完成之后，所述的氯化亞砜可以回收套用。

作為優選，步驟（1）中，所述的氯代反應中加入催化劑；