[發明專利]持續釋放制劑

有效

• 申請號: 201410023256.4
• 申請日: 2005-04-25
• 公開（公告）號: CN103920162B
• 公開（公告）日: 2017-07-11
• 發明（設計）人: M.S.戈登伯格;J.H.古
• 申請（專利權）人: 安姆根有限公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/22;A61K38/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 孔青,李炳愛

本申請是申請日為2005年4月25日，申請號為200580012459.2，發明名稱為“持續釋放制劑”的發明專利的分案申請。

本申請要求2004年4月23日提交的美國臨時申請序列號60/565,247的優先權。

發明領域

本發明廣泛涉及持續釋放制劑領域。更具體地，本發明描述涉及用純化的沒食子酸酯對蛋白和/或肽進行制劑化的組合物和方法。在一個實例中，沒食子酸酯是五沒食子酰葡萄糖(PentaGalloylGlucose，PGG)，其中沒食子酸也稱作3，4，5三羥基苯甲酸，在另一實例中，沒食子酸酯是表兒茶素沒食子酸酯(EGCG)。

背景

為了實現蛋白或肽的體內連續送遞，需要持續釋放或持續送遞制劑來避免重復施用的需要。持續藥物送遞的一種方法是通過微膠囊包封，其中活性成分包封在聚合物膜中以產生微粒。

已經證明可以將生物活性或藥學活性劑包封在生物相容性、生物可降解的壁形成材料如聚合物中，以提供持續或延遲的釋放。在這些方法中，試劑或藥物典型地是用攪拌器、振蕩器或其它動力學混合技術溶解、分散或乳化在一種或多種含有壁形成材料的溶劑中。然后除去溶劑，導致形成包封試劑或藥物的微粒。然后可以將這些微粒施用于患者。

目前已經確立了作為腸胃外藥物送遞系統的載體的生物相容性和/或生物可降解的聚合物的重要性。要施用的含有活性劑的生物相容性、生物可降解的和相對惰性的物質如聚(丙交酯)(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微球或膜通常利用持續釋放裝置(綜述參見M.Chasin，Biodegradable polymers for controlled drug delivery.In：J.O.Hollinger Editor，Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers CRC，Boca Raton，FL(1995)，pp.1-15；T.Hayashi，Biodegradable polymers for biomedical uses.Prog.Polym.Sci.194(1994)，pp.663-700；和Harjit Tamber，Johansen，HansP.Merkle and Bruno Gander，Formulation aspects of biodegradable polymeric microspheres for antigen delivery Advanced Drug Delivery Reviews，Volume57，Issue3，10January2005，Pages357-376)。

但是，設計活性劑的送遞系統仍然存在很多挑戰。所述送遞系統的基本要求是使用的材料是腸胃外應用可接受的。如上文所提到的，需要使用的材料對于意欲重復施用的制劑是生物可降解的。另一個通常需要的質量是生物相容性：材料應該是耐受良好的，生物降解應該產生無害的化合物，這些化合物可以從身體除去或整合到中間代謝中。通常用于制造腸胃外制劑的材料是有限的，并且對于腸胃外蛋白制劑仍然是短缺的。

另一個需要的特性是釋放包封的活性劑的足夠良好的控制。通常重要的是在足夠獲得需要的效果并且避免過量濃度的有效時間窗內維持活性劑的濃度，所述過量濃度可能導致副作用或不適當的結果。用單片微粒作為施用后第一天內釋放的活性劑的級份達到需要的釋放動力學通常是困難的，通常取決于藥物的加載水平。

持續送遞技術的另一個需要的特征，特別是當應用于大分子送遞時，是在制造過程中維持活性劑的完整性。這通常是一個困難的挑戰，因為大多數蛋白和肽藥物的生物活性依賴于三維構象，該構象很容易被破壞。例如，用于制造控釋腸胃外制劑的大多數聚合物在水中不溶解，因此蛋白或肽在包封步驟中暴露于有機溶解。與制造控釋制劑相關的、可能破壞任何特定活性劑的完整性的其它不利脅迫是用于在連續相中形成聚合物液滴的高剪切力、暴露于聚合反應、高溫和不利的低或高pH值。

持續釋放形式的另一個需要的特性是在釋放過程中，在微粒內保持活性劑，特別是蛋白或肽的完整性。根據選擇的釋放持續時間，該階段可以是幾天到幾個月。對于由PLGA形成的常規聚合物基質系統，在聚合物的生物降解過程中形成的酸性微環境可能在體外和體內溫育過程中降解摻入其中的活性劑。