[發(fā)明專利]不對稱催化合成(S)-非諾洛芬的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410023139.8
• 申請日: 2014-01-17
• 公開（公告）號: CN103755554A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設計）人: 鐘江春;邊慶花;毛建友;劉飛鵬;鄭冰;李碩寧;武林
• 申請（專利權）人: 中國農業(yè)大學
• 主分類號: C07C59/68
• 分類號: C07C59/68;C07C51/09
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種新的不對稱催化合成(S)-非諾洛芬的方法。?

背景技術

非諾洛芬是一種芳基丙酸類非甾體抗炎藥物，臨床應用十分廣泛,主要用于治療風濕性關節(jié)炎與骨關節(jié)炎。非諾洛芬的結構中有一個手性碳原子，有一對對映異構體，分別具有不同的生物活性。研究表明，(S)-非諾洛芬(式1)的鎮(zhèn)痛作用是(R)-異構體的35倍（Rubin,A.;Knadler,M.P.;Ho,P.P.K.;Bechtol,L.D.;Wolen,R.L.J.Pharm.Sci.1985,74(1),82–84.）。因此，(S)-非諾洛芬是其活性成分。獲得(S)-非諾洛芬主要有外消旋體拆分法、手性誘導法、酶催化法以及不對稱催化法。?

(1)外消旋體拆分法主要包括二-9-菲基甲醇對外消旋非諾洛芬的動力學拆分（Nakata,K.;Onda,Y.-s.,Ono,K,;Shiina,I.Tetrahedron?Lett.2010,51(43),5666–5669.），以及二-α-萘基甲醇對外消旋非諾洛芬的動力學拆分（Shiina,I.;Nakata,K.;Onda,Y.-s.Eur.J.Org.Chem.2008,(35),5887–5890.Shiina,I.;Nakata,K;Ono,K.;Onda,Y.-s.;Itagaki,M.J.Am.Chem.Soc.2010,132(33),11629–11641.）?

(2)手性誘導法主要是手性氨基鋰作為手性誘導試劑的芳基酸的不對稱烷基化反應（Stivala,C.E.;Zakarian,A.J.Am.Chem.Soc.2011,133(31),11936–11939.）。?

(3)酶催化法的研究主要包括酶催化非諾洛芬硫酯的不對稱水解反應（Chen,C.-Y.;Cheng,Y.-C.;Tsai,S.-W.J.Chem.Technol.Biotechnol.2002,77(6),699–705.），以及酶催化非諾洛芬丁酯的不對稱水解反應（Ghanem,A.;Aboul-Enein,M.N.;El-Azzouny,A.;El-Behairy,M.F.J.Chromatogr.A2010,1217(7),1063–1074.）?

(4)不對稱催化法主要包括銠催化的烯烴的不對稱氫甲酰化反應（Chelucci,G.;Marchetti,M.;Sechi,B.J.Mol.Catal.A:Chem.1997,122(2-3),111–114.），烯酮的不對稱環(huán)氧化反應（Carde,L.;Davies,H.;Geller,T.P.;Roberts,S.M.Tetrahedron?Lett.1999,40(29),?5421–5424.），以及鎳催化的烯烴的不對稱加氫乙烯化反應（Smith,C.R.;RajanBabu?T.V.J.Org.Chem.2009,74(8),3066–3072.）。?

雖然關于(S)-非諾洛芬的不對稱合成研究已有一些報道，但依然存在一些問題，例如需要酶試劑、化學計量的手性試劑、反應條件苛刻，反應步驟繁瑣等，因此，研究高效的、對環(huán)境友好的、簡捷的新的不對稱合成方法具有重要的意義。?

發(fā)明內容

本發(fā)明提供一種鈷催化的不對稱Kumada交叉偶聯(lián)反應合成(S)-非諾洛芬的新方法。本發(fā)明采用不對稱催化Kumada交叉偶聯(lián)的方法，由外消旋的2-鹵代丙酸酯與自制的3-苯氧基苯基格氏試劑發(fā)生Kumada交叉偶聯(lián)反應生成(S)-非諾洛芬酯，催化氫化制得(S)-非諾洛芬。該方法合成路線簡短，僅有三步反應，整個合成路線總產率為70%，產物光學純度高（92%ee）。本發(fā)明不對稱催化合成(S)-非諾洛芬的合成路線參見式2。?

本發(fā)明不對稱催化合成(S)-非諾洛芬具體合成方法包括如下步驟。?

(1)3-苯氧基格氏試劑2的合成?

氬氣保護下，在鎂粉中加入無水THF和3-苯氧基鹵代苯，加熱回流3h，制得3-苯氧基苯基格氏試劑。?

(2)(S)-非諾洛芬酯4的合成?

氬氣保護下，在鈷鹽與雙噁唑啉手性配體的溶液中加入外消旋的2-鹵代苯丙酸酯3，室溫攪拌。降低反應溫度后，加入3-苯氧基格氏試劑，繼續(xù)攪拌反應。淬滅反應，萃取干燥，減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜純化，制得(S)-非諾洛芬酯4。?

(3)(S)-非諾洛芬的合成?