[發明專利]酒石酸沃尼妙林的新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201410022850.1
• 申請日: 2014-01-17
• 公開（公告）號: CN103755609A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 郝紅勛;歐陽金波;王靜康;侯寶紅;謝闖;鮑穎;龔俊波;尹秋響;陳巍;張美景
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07C323/52
• 分類號: C07C323/52;C07C319/28;C07C59/255;C07C51/41
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

技術領域

本發明屬于化學工程結晶技術領域，具體涉及一種酒石酸沃尼妙林新晶型及其制備方法。

背景技術

酒石酸沃尼妙林，又名沃尼妙林酒石酸氫鹽，英文名稱為Valnemulin?Hydrogen?Tartrate，分子式為C₃₅H₅₈N₂O₁₁S或C₃₁H₅₂N₂O₅S·C₄H₆O₆，分子量為714.9，其為白色粉末，有輕微刺激性，其結構式如下：

沃尼妙林(Valnemulin)的分子式C₃₁H₅₂N₂O₅S，結構式如下所示，是新一代截短側耳素(pleuromutilin)類半合成抗生素，屬二萜烯類，是動物專用抗生素，主要用于防治豬、牛、羊及家禽的支原體病和革蘭氏陽性菌感染。其主要濃集于肺部，是治療各種霉形體引起的肺部疾病的理想藥物。沃尼妙林與病原微生物核糖體上的50S亞基結合，抑制蛋白質的合成，通過與病原微生物核糖體相互作用，從而抑制了病原微生物蛋白質的合成，導致其死亡。

沃尼妙林幾乎不溶于水，為了提高其水溶性與生物活性，通常將其制備成鹽的形式，例如酒石酸沃尼妙林、鹽酸沃尼妙林、富馬酸沃尼妙林等。鹽酸沃尼妙林和富馬酸沃尼妙林在溶解與結晶過程中均容易形成膠體，產品幾乎全部都是無定形產品，產品吸濕性強，不易于存儲。雖然鹽酸沃尼妙林的水溶性好，常溫下在水中溶解度達到20g/100mL，但是其水溶液不穩定，實驗表明固體在75℃下制粒會有11.6%的損失。而酒石酸沃尼妙林可以形成穩定的晶型，晶體的物化性質更加穩定，雖然其溶解度較低，常溫下在水中溶解度只有5g/100mL，但是其吸濕性較低，穩定性好，易于長期保存，通常在制劑過程也不容易分解，更具有藥效利用價值，使用方便。

酒石酸沃尼妙林與鹽酸沃尼妙林的主體結構均為沃尼妙林，目前關于酒石酸沃尼妙林結晶方面的文獻、專利很少，大多數是關于鹽酸沃尼妙林產品的合成以及制劑方面的，其相關專利內容如下。

專利CN102225906A提出了一種鹽酸沃尼妙林的結晶制備方式。在0～20℃下，將沃尼妙林溶于有機溶劑，再加入干燥氯化氫氣體或者氯化氫有機溶液進行反應（沉淀）結晶，生成鹽酸沃尼妙林，由于其在有機溶劑中的溶解度比沃尼妙林小，所以鹽酸沃尼妙林會從溶劑中結晶析出，攪拌2小時，經過濾、干燥，得到粉末狀鹽酸沃尼妙林。該方法的缺點是得到的鹽酸沃尼妙林產品依舊是無定型，產品不穩定易吸濕。

專利CN102344397A提出一種純化鹽酸沃尼妙林的工藝方法。將鹽酸沃尼妙林粗品在其水溶液中堿化，然后在醇溶液中磷酸成鹽為固體，再將固體溶解在有機溶劑中，操作溫度為0～20℃，用鹽酸調節pH值至2.5～4，通過鹽酸與沃尼妙林進行反應（沉淀）結晶，生成鹽酸沃尼妙林，由于其溶解度較小，從溶劑中結晶析出，得到鹽酸沃尼妙林產品。該方法的缺點是無機酸在有機溶劑中溶解度不是很大，所以酸化過程效率低。

以上專利報導了采用反應結晶的方法制備鹽酸沃尼妙林，其產品均為無定型，而酒石酸沃尼妙林存在穩定晶體結構，便于存儲和使用。目前市場上銷售的酒石酸沃尼妙林產品通常都是結晶粉末，本申請發明人對其進行測試分析，其XRD圖譜如附圖1所示，其DSC圖譜如附圖2所示，晶體的熔點在175℃左右。該類市售產品雖然是晶體，但是其純度只有95%左右，結晶度不高，XRD峰強比較弱，而且在水中溶解度小，常溫下只有5g/100mL，不利于制成預混劑使用，所以開發一種結晶度高，水溶性大的酒石酸沃尼妙林新晶型顯得尤其重要。

發明內容

本發明提供了一種酒石酸沃尼妙林新晶型及制備方法，采用溶析-冷卻結晶方法制備得到一種穩定的酒石酸沃尼妙林晶體產品，該產品結晶度高，溶解度大，穩定性好，不易吸濕，便于使用。

本發明提出的酒石酸沃尼妙林晶型，其特征是，該晶體的X射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ=2.5,4.8,7.4,7.5,10.1,11.2,11.7,13.8和17.1度處有特征峰，如附圖3所示。

所述的酒石酸沃尼妙林晶型，其特征是，該晶體的DSC圖譜在101±2℃處有特征峰，如附圖4所示。

所述酒石酸沃尼妙林晶型的制備方法如下：