[發(fā)明專利]一種他噴他多的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410022261.3
• 申請日: 2014-01-17
• 公開（公告）號: CN103787898A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李斌峰;陳劍戈;孫濤
• 申請（專利權(quán)）人: 暨明醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07C215/54
• 分類號: C07C215/54;C07C213/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 陸明耀;陳忠輝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種他噴他多的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

他噴他多(Tapentadol)，化學(xué)名(-)-(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚(英文名(-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol),是由德國Grünenthal制藥公司和Johnson&Johnson公司研發(fā)的一種具有雙重作用機(jī)制的新型中樞型鎮(zhèn)痛藥，2008年11月21日由美國FDA批準(zhǔn)上市。研究表明，他噴他多對急性、炎性和慢性神經(jīng)病理性疼痛有良好效果，靜脈注射或口服均能獲得滿意的血藥濃度，且比嗎啡更不易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受和軀體依賴，并比等效鎮(zhèn)痛劑量的其它藥物具有更少的副作用，在急性和慢性中至重度疼痛治療中前景良好，尤其可用于緩解手術(shù)中的重度疼痛以及癌痛，本品更易被患者廣泛接受和使用。

現(xiàn)有技術(shù)中，從最早的歐洲專利EP0693475開始，對于他噴他多的合成路線有很多報(bào)道。其中以中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所在2012年所申報(bào)的世界專利WO2012069004最具代表性。其合成路線如下；

該路線以噁唑烷酮為手性輔基，先通過第二步的不對稱邁克爾共軛加成，控制乙基這個(gè)手性中心的生成，然后通過第三步的不對稱烷基化，控制甲基這個(gè)手性中心的生成，最后經(jīng)脫保護(hù)等一系列轉(zhuǎn)化，合成他噴他多。

但是，上述的合成路線以噁唑烷酮為手性輔基，價(jià)格較貴，且第二、第三步反應(yīng)路線復(fù)雜，且沒有一步氨化，后處理復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，本發(fā)明的目的是提出一種他噴他多的合成方法，能夠使用便宜易得的手性輔基，能夠簡化反應(yīng)路線和后處理步驟。

本發(fā)明的目的將通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)：

一種他噴他多的合成方法，包括如下步驟：

以間位取代肉桂酸為起始原料，與手性輔基反應(yīng)，得到酰胺；

酰胺與親核試劑、親電試劑反應(yīng)，引進(jìn)兩個(gè)手性中心，得到手性產(chǎn)物；

手性產(chǎn)物還原去保護(hù)后得到手性醇；

手性醇經(jīng)胺化反應(yīng)、取代反應(yīng)得到他噴他多。

上述的合成方法中，優(yōu)選的，其包括如下合成路線：

其中R基包括甲基、乙基、芐基或乙酰基。

上述的合成方法中，優(yōu)選的，所述手性輔基為(1R,2R)-偽麻黃素。

上述的合成方法中，優(yōu)選的，所述間位取代肉桂酸的取代R基包括甲基、乙基、芐基或乙酰基。

上述的合成方法中，優(yōu)選的，所述親核試劑包括乙基鋰，乙基溴化鎂和乙基氯化鎂中的一種或幾種的組合。

上述的合成方法中，優(yōu)選的，所述親電試劑包括碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，甲基甲磺酸酯乙基鋰和甲基對甲苯磺酸酯中的一種或幾種的組合。

本發(fā)明還提供一種他噴他多的合成方法，包括如下步驟：

步驟一，以間甲氧基肉桂酸為起始原料，溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，攪拌后加入(1R,2R)-偽麻黃素，反應(yīng)得到化合物B，其中R為甲基；

步驟二，將化合物B和氯化鋰溶于四氫呋喃中，液氮冷卻，滴加乙基鋰，攪拌后，慢慢滴加碘甲烷，反應(yīng)得到化合物C，其中R為甲基；

步驟三，將化合物C溶于醋酸中，加熱回流，濃縮，得到油狀物，將該油狀物溶于四氫呋喃，慢慢滴加鋰代氨硼烷的四氫呋喃溶液，加熱回流，反應(yīng)得到化合物D，其中R為甲基；

步驟四，將化合物D和三乙胺溶于二氯甲烷中，滴加甲基磺酰氯，攪拌，加入二甲胺鹽酸鹽，反應(yīng)得化合物E，其中R為甲基；

步驟五，將化合物E和蛋氨酸在甲基磺酸中反應(yīng)，產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，滴加4M鹽酸乙酸乙酯溶液，得到化合物F，即鹽酸他噴他多。

上述的合成方法中，優(yōu)選的，該方法還包括淬滅反應(yīng)、提純的步驟。

上述的合成方法中，優(yōu)選的：

步驟一中，反應(yīng)物用量以體積計(jì)，間甲氧基肉桂酸：二氯甲烷：三乙胺：特戊酰氯：(1R,2R)-偽麻黃素=1：10：3：1：1；

步驟二中，反應(yīng)物用量以體積計(jì)，化合物B：氯化鋰：四氫呋喃：乙基鋰：碘甲烷=1：5：10：2：3；

步驟三中，反應(yīng)物用量以體積計(jì)，化合物C：醋酸：四氫呋喃：鋰代氨硼烷的四氫呋喃溶液=1：10：15：3；

步驟四中，反應(yīng)物用量以體積計(jì)，化合物D：三乙胺：二氯甲烷：甲基磺酰氯：二甲胺鹽酸鹽=1：4：20：1.2：1.5；