[發(fā)明專利]一種他噴他多的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410022261.3
• 申請日: 2014-01-17
• 公開（公告）號: CN103787898A
• 公開（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李斌峰;陳劍戈;孫濤
• 申請（專利權(quán)）人: 暨明醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: C07C215/54
• 分類號: C07C215/54;C07C213/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責(zé)任公司 32102
• 代理人: 陸明耀;陳忠輝

1.一種他噴他多的合成方法，包括如下步驟：

以間位取代肉桂酸為起始原料，與手性輔基反應(yīng)，得到酰胺；

酰胺與親核試劑、親電試劑反應(yīng)，引進(jìn)兩個(gè)手性中心，得到手性產(chǎn)物；

手性產(chǎn)物還原去保護(hù)后得到手性醇；

手性醇經(jīng)胺化反應(yīng)、取代反應(yīng)得到他噴他多。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其包括如下合成路線：

其中R基包括甲基、乙基、芐基或乙酰基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述手性輔基為(1R,2R)-偽麻黃素。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述間位取代肉桂酸的取代R基包括甲基、乙基、芐基或乙酰基。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述親核試劑包括乙基鋰，乙基溴化鎂和乙基氯化鎂中的一種或幾種的組合。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述親電試劑包括碘甲烷，硫酸二甲酯，碳酸二甲酯，甲基甲磺酸酯乙基鋰和甲基對甲苯磺酸酯中的一種或幾種的組合。

7.一種權(quán)利要求1或2所述的合成方法，包括如下步驟：

步驟一，以間甲氧基肉桂酸為起始原料，溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和特戊酰氯，攪拌后加入(1R,2R)-偽麻黃素，反應(yīng)得到化合物B，其中R為甲基；

步驟二，將化合物B和氯化鋰溶于四氫呋喃中，液氮冷卻，滴加乙基鋰，攪拌后，慢慢滴加碘甲烷，反應(yīng)得到化合物C，其中R為甲基；

步驟三，將化合物C溶于醋酸中，加熱回流，濃縮，得到油狀物，將該油狀物溶于四氫呋喃，慢慢滴加鋰代氨硼烷的四氫呋喃溶液，加熱回流，反應(yīng)得到化合物D，其中R為甲基；

步驟四，將化合物D和三乙胺溶于二氯甲烷中，滴加甲基磺酰氯，攪拌，加入二甲胺鹽酸鹽，反應(yīng)得化合物E，其中R為甲基；

步驟五，將化合物E和蛋氨酸在甲基磺酸中反應(yīng)，產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，滴加4M鹽酸乙酸乙酯溶液，得到化合物F，即鹽酸他噴他多。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，該方法還包括淬滅反應(yīng)、提純的步驟。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于：

步驟一中，反應(yīng)物用量以體積計(jì)，間甲氧基肉桂酸：二氯甲烷：三乙胺：特戊酰氯：(1R,2R)-偽麻黃素=1：10：3：1：1；

步驟二中，反應(yīng)物用量以體積計(jì)，化合物B：氯化鋰：四氫呋喃：乙基鋰：碘甲烷=1：5：10：2：3；

步驟三中，反應(yīng)物用量以體積計(jì)，化合物C：醋酸：四氫呋喃：鋰代氨硼烷的四氫呋喃溶液=1：10：15：3；

步驟四中，反應(yīng)物用量以體積計(jì)，化合物D：三乙胺：二氯甲烷：甲基磺酰氯：二甲胺鹽酸鹽=1：4：20：1.2：1.5；

步驟五中，反應(yīng)物用量以體積計(jì)，化合物E：蛋氨酸：甲基磺酸：乙酸乙酯：4M鹽酸乙酸乙酯溶液=1：2：5：10：2。