[發明專利]用于預防術后粘連的生物可降解材料及其制備方法

有效

• 申請號: 201410021138.X
• 申請日: 2014-01-16
• 公開（公告）號: CN103800948A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: 翟暉;袁源;李次會;李湘杰;殷瑞賢
• 申請（專利權）人: 北京大清生物技術有限公司
• 主分類號: A61L31/06
• 分類號: A61L31/06;A61L31/14
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

技術領域

本發明涉及高分子材料領域，具體地說，涉及一種用于預防術后粘連的生物可降解材料及其制備方法。

背景技術

粘連是外科手術，特別是腹部手術后普遍存在的問題。術后粘連能夠導致嚴重的并發癥，例如在腹部手術中，粘連可能會導致腸梗阻、不孕癥和慢性盆腔疼痛等病癥。目前，常用的防粘連材料包括聚乳酸、透明質酸、殼聚糖、幾丁糖、膠原蛋白等。其中，透明質酸被證實可以減少腹腔手術后粘連的發生，因此是一種理想的預防術后粘連的材料。

透明質酸是由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的交替殘基組成的雜多糖。在體內正常生理條件下，透明質酸的糖醛酸分子上羧基與體內鈉離子結合而形成透明質酸鈉。獨特的分子結構和理化性質使透明質酸鈉在機體內顯示出多種重要的生理功能，例如促進成纖維細胞增殖、心血管形成、潤滑關節、促進傷口愈合等。

賀志堅（透明質酸鈉在預防術后腸粘連的臨床效果，《臨床醫藥實踐》，2006年10期）探討了透明質酸鈉在預防術后腸粘連的臨床效果，并得出透明質酸鈉具有較好的預防術后腸粘連的結論。CN1537641A采用未交聯透明質酸等成分制成膜狀用于預防術后粘連。但未經修飾的透明質酸鈉在體內很容易被透明質酸酶等降解，降解吸收速度較快，從而影響其防粘連的效果。因此，可以通過交聯使透明質酸鈉分子鏈加大，以延長其在體內降解時間，從而達到有效預防粘連的目的。

透明質酸鈉參與交聯反應的官能團主要有羥基和羧基。透明質酸鈉的羥基可以與交聯劑形成醚鍵，CN101107270、CN101056891和CN102558600中涉及的二乙烯基砜即為透明質酸鈉的羥基交聯劑。在有機溶劑/水溶液中，透明質酸鈉的羧基與雙碳化二亞胺發生反應，得到交聯程度較高的交聯產物。

透明質酸鈉的自身交聯是指透明質酸鈉的羧基經交聯劑活化后，與相同或不同的透明質酸鈉的羥基發生酯化反應。與其他交聯反應相比，透明質酸鈉的自身交聯產物中無交聯劑分子嵌入，因此其生物相容性與未經修飾的透明質酸鈉分子一致，但是由于其分子鏈的增大，其力學性能增強，水溶性相對降低，從而使其在體內的降解時間延長，防粘連的效果更加明顯。

CN1301139C中公開了制備交聯透明質酸鈉內酯（ACP）的方法，但所涉及的交聯反應需要在有機溶劑中進行，且產物通過在丙酮中沉淀而獲得。該技術引入的有機溶劑需進行徹底清洗以保證產物的生物安全性，另外，該工藝包括的操作步驟較為復雜，制備周期較長。

發明內容

本發明的目的是提供一種用于預防術后粘連的生物可降解材料。

本發明的另一目的是提供所述生物可降解材料的制備方法。

為了實現本發明目的，本發明首先提供一種制備用于預防術后粘連的生物可降解材料的方法，向0.5%-2.5%的透明質酸鈉溶液中加入交聯劑，于0℃-80℃發生交聯反應，反應結束后在水（例如純化水、蒸餾水、去離子水或純凈水）中對混合液進行透析，透析后的溶液經干燥即得生物可降解材料。

其中，交聯劑與透明質酸鈉的摩爾比為1：2-16，所述交聯劑涵蓋大多數常用的羧基活化物，包括但不限于水溶性碳化二亞胺，例如二環己基碳二亞胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽等；還包括含有活化基團（如氯乙腈基）的雜環化合物，例如2-氯-N-吡啶鹽（包括2-氯-N-十二烷基吡啶鹽碘化物、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等）。上述示例中的氯化衍生物也可以為其它鹵素衍生物。

前述的方法，所述透明質酸鈉的分子量為15-200萬道爾頓。所述透明質酸鈉溶液用水配制。

前述的方法，交聯反應的時間為8-12h。

前述的方法，干燥的方法為冷凍干燥和/或真空干燥。冷凍干燥的條件為：冷凍干燥的條件為：-10℃～-30℃冷凍1～4h，然后于5℃～30℃干燥15～24h。真空干燥的條件為：25℃～45℃真空干燥15～24h。

前述的方法，透析時采用磁力攪拌或攪拌器攪拌。

本發明還提供根據前述方法制備的用于預防術后粘連的生物可降解材料。

本發明涉及一種預防手術后粘連的可降解生物材料及其生產工藝。可降解生物材料以自身交聯的透明質酸鈉為原料，具有良好的生物安全性和穩定性，在體內的降解時間明顯延長，能起到有效防止術后粘連的作用。

本發明中涉及的透明質酸鈉為自身交聯反應的產物。自身交聯是相同的或者不同的透明質酸鈉連接在一起形成的復雜的分子鏈結構。自身交聯產物在保持了透明質酸鈉的優良性能的同時，擁有更加穩定的分子結構，抗酶解能力增強。另外，自身交聯的透明質酸鈉中沒有交聯劑的介入，保持了透明質酸鈉的生物安全性。