[發明專利]一種消旋卡多曲的制備方法

無效

• 申請號: 201410020484.6
• 申請日: 2014-01-16
• 公開（公告）號: CN103755611A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 丁現帥;陳峙;張佳;唐耀光;燕國武
• 申請（專利權）人: 陜西漢江藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07C327/32
• 分類號: C07C327/32
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 倪金榮

技術領域

本發明涉及一種消旋卡多曲的制備方法。

技術背景

消旋卡多曲(Racecadotril)，化學名為：N-[(R,S)-3-乙酰巰基-2-芐基丙酰基)]甘氨酸芐酯，屬于止瀉藥，由法國Bioproject公司開發創制。目前，該藥在許多醫療機構是治療小兒急性腹瀉的首選藥物之一。

酰胺類合成方法一

羧酸與胺在苯或甲苯進行共沸蒸餾，除去生成的水份，使反應向正方向移動。

例：

該方法的優點是反應較徹底，成本較低，后處理簡單，不用加入其它的肋劑或催化劑，缺點是通用性不強。

酰胺類合成方法二

先將羧酸用氯化亞砜、氯甲酸乙酯等氯化試劑進行氯化，然后再與胺反應得到相應的酰胺。

例：

酰胺類合成方法三

利用碳二亞胺類縮合劑法，常用的縮合劑有二環己基碳二亞胺（DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺（EDCI）、二異丙基碳二亞胺（DIC）

在三個常用的縮合劑中，常用的綜合劑為EDCI和DCC，一般這兩個試劑會配合HOBT使用；DIC由于其產生的二異丙基脲在有一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成中用的較多。

發明內容

本發明提供了一種以2-芐基丙烯酸為原料的消旋卡多曲的制備方法，解決現有制備方法收率不高和純度較低的技術問題。

本發明具體采用以下技術方案：

一種消旋卡多曲的制備方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

1】制備中間體3-乙酰基巰基-2-芐基丙酸；

2】制備消旋卡多曲：

2.1】中間體3-乙酰基巰基-2-芐基丙酸與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽溶解后，加入縮合劑EDCI或者DCC，發生酰胺化反應；

2.2】步驟2.1】反應后的溶液經水洗除雜后，蒸餾反應溶劑，用醇類和烷類混合溶劑析晶得消旋卡多曲粗品。

上述步驟2】還包括步驟2.3】，用醇類和烷類混合溶劑精制步驟2.2】得到的消旋卡多曲粗品，得到消旋卡多曲精品。

上述步驟1.1】2-芐基丙烯酸與硫代乙酸摩爾比為1：1.6～2.0。

上述步驟1.1】的反應時間為2～8小時。

上述步驟1.1】中共沸除雜所使用的溶劑為甲苯。

上述步驟2.1】具體為，將甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽投入反應溶劑中溶解，加入縛酸劑，攪拌溶解；加入用反應溶劑溶解的3-乙酰基巰基-2-芐基丙酸溶液，滴加用反應溶劑溶解的縮合劑溶液，發生酰胺化反應。

上述步驟2.2】中，醇類和烷類混合溶劑中，醇類溶劑為C1-C4的醇；例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的至少一種，烷類溶劑為C5-C8的烷，例如石油醚、已烷、環已烷、庚烷、辛烷中的至少一種。

上述步驟2.1】所述反應溶劑為C2-C4的酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中的至少一種。

上述步驟2.1】所用縛酸劑為三乙胺、吡啶、乙醇鈉、甲醇鈉、醋酸鈉、醋酸銨、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種。

上述步驟2.1】所述3-乙酰基巰基-2-芐基丙酸與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽摩爾比為1：1。

上述步驟2.1】所述3-乙酰基巰基-2-芐基丙酸與縮合劑（EDCI或者DCC）摩爾比為1：1.2。

本發明的優點是：

（1）步驟2】是本發明的關鍵步驟，區別于以往合成方法，本發明選用應用較廣的EDCI或者DCC做縮合試劑，后處理過程簡單，只需要水洗即可除去，而且不需要配合HOBT使用；

（2）本發明可得到較高收率和純度的消旋卡多曲，彌補原始工藝的不足，同時降低污染，降低成本；

（3）硫代乙酸既做溶劑又做反應試劑，反應過程簡單快捷，所用試劑少，收率、純度≥95%；

（4）本發明使用混合溶劑析晶，對產品收率影響較小，對雜質的去除效果更佳；

（5）共沸除雜所使用的溶劑為甲苯，甲苯的沸點比硫代乙酸高，除硫代乙酸更徹底；

（6）本發明整個工藝采用一鍋法合成，簡單、高效、原子經濟性高，更綠色環保，可得到高收率、符合EP質量標準的消旋卡多曲產品。

附圖說明

圖1.1為本發明的合成路線的第一步；

圖1.2為本發明的合成路線的第二步；