[發(fā)明專利]一種9-烯丙基喜樹堿衍生物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410018451.8
• 申請日: 2014-01-15
• 公開（公告）號: CN104774209B
• 公開（公告）日: 2018-06-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 江磊;劉磊;李磊
• 申請（專利權(quán)）人: 上海海和藥物研究開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

本發(fā)明涉及一種9?烯丙基喜樹堿衍生物的合成方法。具體地，本發(fā)明公開一種以10?羥基喜樹堿(化合物3)為原料制備10?((4’?哌啶基哌啶)羰氧基)?9?烯丙基喜樹堿(化合物1)的方法。該方法總收率顯著提高，成本顯著降低，適合工業(yè)化。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種9-烯丙基喜樹堿衍生物(鹽酸希明替康，化合物1H)的合成方法。

背景技術(shù)

中國科學(xué)院上海藥物研究所于2007年在10-羥基喜樹堿的基礎(chǔ)上，對喜樹堿母核的9位進(jìn)行了一系列的修飾(WO2005044821,WO2007104214)，并最終發(fā)現(xiàn)其中的9-烯丙基-10-羥基喜樹堿(又名吉米替康，化合物6)在體內(nèi)外評價中均顯示出十分優(yōu)異的抗腫瘤活性。其水溶性前藥鹽酸希明替康(化合物1H)經(jīng)過全面的藥物評價，于2010年10月向CFDA申請臨床試驗并于2012年5月獲得臨床試驗批件，是一個具有良好前景的抗腫瘤藥物侯選物。

目前，鹽酸希明替康的主要合成方法是由9-烯丙基-10-羥基喜樹堿(化合物6)與哌啶基哌啶氯甲酸酰氯(化合物7)進(jìn)行縮合而成。

其中，化合物6主要有兩種合成方法。

一種是以10-羥基喜樹堿為原料，經(jīng)過烷基化和克萊森重排(ClaisenRearrangement)兩步反應(yīng)得到(WO2005044821)，其路線如下：

這條合成路線是目前中試生產(chǎn)所采用的路線。但是這條路線有明顯的缺點：首先，在重排過程中會產(chǎn)生一個重排至11位的異構(gòu)體雜質(zhì)(化合物9)，此化合物即使使用柱層析也很難完全除去；其次，重排反應(yīng)過程的時間長達(dá)72小時，且化合物8不能完全轉(zhuǎn)化為化合物6，反應(yīng)停止時仍有大量化合物8在反應(yīng)體系中存在，由于產(chǎn)物及雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相近，造成整體收率明顯偏低且分離純化困難。在實際操作過程中我們發(fā)現(xiàn)化合物6的純度很難達(dá)到95%以上，由此導(dǎo)致最終產(chǎn)物1H需多次重結(jié)晶純化，進(jìn)一步降低了產(chǎn)率。目前此路線的總產(chǎn)率約為16-20%。

另外一種文獻(xiàn)報道的合成化合物6的方法是采用金屬鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki或者Stille偶聯(lián))得到化合物6(CN101880285)，其反應(yīng)路線如下：

其中，X為Cl、Br或I，R為常用的保護(hù)基，具體為甲氧基甲基,乙酰基，乙氧羰基等。

該反應(yīng)路線雖然可以得到純度較高的化合物6且避開了重排異構(gòu)體9，但是仍有明顯的問題：首先，如果采用Stille偶聯(lián)的話，需要用到高毒性的錫試劑， 這在藥物生產(chǎn)中是需要盡量避免使用的；其次，對于Suzuki偶聯(lián)來說，與之前的合成路線相比，反應(yīng)多了兩步，且整體收率無明顯提高，造成人工及運行成本增加；再次，反應(yīng)中所采用的鈀催化劑的活性較低，不能得到很好的收率；最后，反應(yīng)中有兩步需要用到柱層析分離純化，進(jìn)一步推高的操作的復(fù)雜程度及生產(chǎn)成本。這條路線并未在實際生產(chǎn)用應(yīng)用。

因此，開發(fā)出一種高效、低成本、易放大、可重復(fù)性好的化合物1的合成工藝對將來藥物的工業(yè)化生產(chǎn)有著很重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的提供一種選擇性好、純度高、整體收率高的10-((4’-哌啶基哌啶)羰氧基)-9-烯丙基喜樹堿鹽酸鹽一水合物(化合物1)的合成方法。使用該方法能大幅提高收率，降低生產(chǎn)成本，節(jié)省時間，直接得到高純度的臨床用原料藥。

在本發(fā)明的第一方面中，提供了一種式14所示的化合物，

式中，X為鹵素。

在另一優(yōu)選例中，所述鹵素為氯、溴、碘。