[發(fā)明專利]一種莫西沙星中間體化合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410015133.6
• 申請(qǐng)日: 2014-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN104163820B
• 公開（公告）日: 2017-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韋元;曹慶華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇永達(dá)藥業(yè)有限公司;嘉善均衡醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所31283
• 代理人: 薛琦,王衛(wèi)彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種莫西沙星中間體化合物的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸莫西沙星是第四代8-甲氧基喹咯酮類抗菌藥，用于治療急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎以及皮膚和軟組織感染。莫西沙星抗菌譜廣且半衰期長，組織穿透力強(qiáng)，肝、腎雙向排泄，有良好的藥代動(dòng)力學(xué)及良好的安全性和耐受性。莫西沙星于1999年在德國和美國上市，2002年在中國上市使用。

德國拜耳公司的專利EP550903中公開了莫西沙星中間體(S,S)-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的合成方法，其采用對(duì)8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷（I）經(jīng)D-酒石酸或者L-酒石酸化學(xué)拆分后得到(1S,6R)-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷（II）的D-酒石酸鹽，經(jīng)游離后再用氫化鋁鋰還原得到(S,S)-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷（III）。

專利EP350733和CA1340553公開了用氫化鋁鋰或硼氫化鈉/三氟化硼還原8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷（I）制備消旋8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷（IV）的制備方法。德國拜耳公司在專利US6235908中公開用酒石酸化學(xué)拆分消旋8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷（IV）后得到(S,S)-8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷（III）。

以上所述的兩種專利方法都涉及到還原步驟，且都是采用氫化鋁鋰作為還原劑。由于氫化鋁鋰價(jià)格較貴，易爆易燃，使用存在危險(xiǎn)性，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，從而缺乏市場(chǎng)競爭力。采用金屬硼氫化物/三氟化硼·乙醚還原體系進(jìn)行還原，也因三氟化硼·乙醚的易燃性和較高的價(jià)格，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，因此，有必要開發(fā)一種新的還原方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服了現(xiàn)有的莫西沙星中間體的制備方法中還原步驟需要使用氫化鋁鋰和金屬硼氫化物/三氟化硼·乙醚等易燃易爆且價(jià)格昂貴的還原試劑，而提供了一種莫西沙星中間體化合物的制備方法。本發(fā)明的制備方法能夠降低生產(chǎn)成本、提高了生產(chǎn)安全性、減少工業(yè)排污，產(chǎn)率高，更適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種如式B所示的莫西沙星中間體化合物的制備方法，其包含下列步驟：有機(jī)惰性溶劑中，在硼氫化鋅作用下，將如式A所示的化合物進(jìn)行如下所示的還原反應(yīng)；

其中，如式A所示的化合物可以為單一的手性化合物，也可以為外消旋體，本發(fā)明中，如式A所示的化合物較佳地為(S,S)-8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷或者8-芐基-7,9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷。所述的硼氫化鋅可以硼氫化鋅固體或者硼氫化鋅溶液的形式參與反應(yīng)。所述的硼氫化鋅可采用本領(lǐng)域常規(guī)的制備方法制備得到，所述的硼氫化鋅的制備方法，較佳地包含下列步驟：有機(jī)惰性溶劑中，將堿金屬硼氫化物與ZnX₂混合，進(jìn)行反應(yīng)；其中，X為氯、溴或碘。所述的堿金屬硼氫化物較佳地為硼氫化鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀，更佳地為硼氫化鈉。

所述的有機(jī)惰性溶劑可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的有機(jī)惰性溶劑。所述的有機(jī)惰性溶劑較佳地為醚類溶劑、烷烴類溶劑和芳香烴類溶劑中的一種或多種。所述的醚類溶劑較佳地為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚和2-甲基四氫呋喃中一種或多種，更佳地為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和乙二醇二甲醚中的一種或多種。所述的烷烴類溶劑較佳地為正庚烷、環(huán)己烷和石油醚中的一種或多種。所述的芳香烴類溶劑較佳地為苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種，更佳地為甲苯。所述的有機(jī)惰性溶劑的用量以不影響反應(yīng)的進(jìn)行即可，較佳地與如式A所示的化合物的體積質(zhì)量比為1mL/g～50mL/g，更佳地為4mL/g～20mL/g。所述的如式A所示的化合物與硼氫化鋅的摩爾比較佳地為1:1～1:10，更佳地為1:2～1:5。所述的還原反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為-10～150℃，更佳地為-1～120℃，最佳地為1～85℃。所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳地為1～24小時(shí)。

所述的如式B所示的莫西沙星中間體化合物制備方法，較佳地，其包含下列步驟：將硼氫化鋅與所述的有機(jī)惰性溶劑混合后，再與如式A所示的化合物混合，進(jìn)行所述的還原反應(yīng)。