[發明專利]17α-羥基-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3,20-二酮的制備工藝

在審

• 申請號: 201410014619.8
• 申請日: 2014-01-13
• 公開（公告）號: CN104774231A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: 袁森林;單曉燕;陳旭東
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真

技術領域

本發明屬于醫藥制備領域，具體涉及一種17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮的制備工藝。采用該新工藝，產品收率高，成本低，非常適合工業化生產。?

背景技術

醋酸烏利司他(Ulipristal?Acetate)是由法國的HRA?Pharma公司研發的新型緊急避孕藥，于2009年在法國上市，商品名為Ella?One，為口服片劑，用于120小時(5天)內無保護性交或避孕失敗的緊急避孕。醋酸烏利司他的化學名為17α‐乙酰氧基‐11β‐[4‐(N,N‐二甲基氨基)苯基]‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。?

17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(17α‐Hydroxy‐19‐Norpregna‐4,9‐dien‐3,20‐dione)是合成醋酸烏利司他的關鍵中間體，Pemmaraju?N.Rao等在Steroids.65,395‐400(2000)與專利US9603660中描述了17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的合成：在室溫，無水無氧氮氣保護下，金屬鋰與DBB在無水四氫呋喃中反應完全后，再將其冷卻到‐78℃，再緩慢滴加3的四氫呋喃溶液，滴加速度是反應液保持藍色不變，滴加完畢后再加入1,2‐二氯乙烷，再緩慢加入濃鹽酸水溶液，滴加完畢后使其緩慢恢復到室溫攪拌過夜得到化合物1。收率為90%。該反應條件苛刻不適合工業化生產。?

此工藝存在多個缺陷：該反應溫度為‐78℃，反應條件極為苛刻，很難進行工業化的制備操作。因此，迫切需要找到一種適合工業化生產的17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的制備工藝。?

發明內容

為了解決現有技術中沒有更好解決17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮(1)的工業化制備問題，根據化合物1的結構特點發明了一條條件溫和、容易操作、所得產物產率高、成本低、易于放大，適合工業化生產的17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮的制備新工藝，反應式為：?

包括以下步驟：將反應底物2加入到無水混合溶劑中，再加入甲基格式試劑，在適當溫度下反應一段時間后，檢測所述反應底物反應完全后，再將得到的中間產物在酸存在下水解反應完全，反應混合物后處理得到17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。?

一種優選方式中，所述后處理包括再將反應液冷卻到0℃，緩慢滴加氨水中和使其pH值到7，再將其分液收集有機層，將其干燥后蒸干得到黃色粗品，該粗品重結晶得到淡黃色固體17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮。?

一種優選方式中，所述甲基格式試劑選自甲基氯化鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂；優選甲基溴化鎂。?

一種優選方式中，所述反應底物2與甲基溴化鎂的摩爾比為1:4‐1:7；優選地，所述反應底物2與甲基溴化鎂的摩爾比為1:6。?

一種優選方式中，所述無水溶劑選自四氫呋喃、甲苯或其混合溶劑；優選地，無水四氫呋喃/甲苯1:1的混合溶劑。?

一種優選方式中，所述適當溫度為65‐80℃；優選70℃。?

一種優選方式中，所述酸選自醋酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸或鹽酸；優選三氟乙酸。?

一種優選方式中，所述重結晶使用的溶劑為丙酮/正己烷的混合溶劑；更優選地，重結晶選擇丙酮：正己烷1:2的混合溶劑。?

相對于現有的制備工藝，本發明工藝具有如下優點：1.避免較苛刻的反應條件，且收率高達88.5%；2.條件溫和，容易操作，易于放大，適合工業化生產。?

術語?

除非另有說明，本文中使用到的縮寫THF是指四氫呋喃，TLC是指薄層層析，m.p.是指熔點，MS是指質譜分析，NMR是指核磁圖譜分析。?

以下通過實施例以進一步闡明本發明；應當指出，對于本技術領域的普通技術人員，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍內。?

具體實施方式

實施例1?