[發明專利]2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型、制備方法及應用

在審

• 申請號: 201410014595.6
• 申請日: 2014-01-14
• 公開（公告）號: CN104774191A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: 李靖
• 申請（專利權）人: 北京歐博方醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4439;A61P29/00;A61P25/24;A61P25/18;A61P35/00;A61P9/10;A61P25/08;A61P25/28;A61P19/02;A61P15/00
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技術領域：

本發明涉及式(1)化合物2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的多種晶型，其中具體涉及晶型I、II、III、IV、其制備方法及其在預防和治療領域的應用。

背景技術：

式(1)化合物2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的制備及其應用，尤其詳細地記載于2012年5月23日公開的CN102464652A中，并描述在其他許多國家的相應申請中。

在某些條件下，可以發現2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的多種晶型，其為下文所描述的晶型I、II、III、IV。

發明內容：

本發明涉及式(1)化合物2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的I、II、III、IV晶型：

一、晶型I的制備方法

式(1)化合物2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶的晶型I的制備方法可通過將2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶粗品通過溶劑結晶、溶劑轉晶、混懸轉晶法等條件得到。在粉末X射線衍射(PXRD)圖譜中：晶型I的2θ折射角在9.79±0.2°、20.06±0.2°處顯示顯著的X-射線衍射單一峰，其中“±0.2°”為允許的測量誤差范圍。

(一)晶型I制備方法---溶劑結晶法：

其中溶劑結晶法所用溶劑可選自：C_1-8OC_1-8、C_1-8OH、C_1-3COC_1-3、雜環芳烴、水的任意二元混合物。優選的溶劑為：甲醇/丙酮、乙醇/四氫呋喃、異丙醇/丙酮、2-甲基-1-丙醇/四氫呋喃、2-甲基-1-丙醇/丙酮、正丁醇/乙腈、正丁醇/丙酮、3-甲基-1-丁醇/甲基叔丁基醚、丙酮/水、丙酮/乙酸乙酯。其中溶劑是以一定比例的二元混合物。優選比例為1∶1。所用的溫度為0-40℃。優選的溫度為室溫。

一種經過溶劑結晶法制備晶型I的優選方法，步驟如下：

a)稱取約5mg的2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成鹽形態樣品加入到5mL干凈的玻璃樣品瓶中。

b)向其中以1∶1的比例分別加入以上所述溶劑的二元混合物。

c)使用帶有0.22μm尼龍過濾器的一次性注射器過濾到干凈的樣品瓶中，并用帶小孔的封口膜封住瓶口。

d)將分配好的藥液置于通風櫥中，使其在室溫大氣環境下自然揮發，并觀察樣品瓶內是否有沉淀析出。

e)析出的固體沉淀通過粉末X射線衍射(PXRD)分析，鑒定晶型類型。

(二)晶型I制備方法---溶劑轉晶法：

溶劑轉晶所用的溶劑可選自：C_1-5飽和脂肪酯類。其中優選的溶劑為：乙酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸正丙酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、異丁酸正丙酯、丁酸丁酯。更優選的溶劑為：乙酸乙酯。優選的溫度為室溫。

一種由溶劑轉晶制備晶型I的優選方法，步驟如下：

a)稱取約5mg的2-(4-氯-5-對甲苯基-1H-咪唑-1-基)-5-甲磺酰基吡啶非成鹽形態樣品加入到5mL干凈的玻璃樣品瓶中。

b)向其中加入1-3mL以上所述的溶劑至溶液達到飽和。

c)24小時后取出約1mL的溶液，過濾至另外一個干凈的玻璃樣品瓶中。

d)將分配好的藥液置于通風櫥中，使其在室溫大氣環境下自然揮發，并觀察樣品瓶內是否有沉淀析出。

e)析出的固體沉淀通過粉末X射線衍射(PXRD)分析，鑒定晶型類型。

(三)晶型I制備方法---混懸轉晶法：