[發明專利]二氫高紅霉素的制備方法

有效

• 申請號: 201410013090.8
• 申請日: 2014-01-11
• 公開（公告）號: CN103772456A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 李文輝;盛健勇;趙滿瓊;童映紅
• 申請（專利權）人: 浙江耐司康藥業有限公司
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;C07H1/00
• 代理公司: 北京聯瑞聯豐知識產權代理事務所(普通合伙) 11411
• 代理人: 高文迪

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是指一種二氫高紅霉素的制備方法。

背景技術

阿奇霉素（Azithromycin）是一種半合成大環內酯類抗生素，具有廣譜抗菌作用，其在國內抗感染領域的應用非常廣泛。阿奇霉素合成通常以硫氰酸紅霉素為原料，經過肟化、貝克曼重排、還原和甲基化反應得到。在阿奇霉素的合成過程中，二氫高紅霉素是極為重要的中間體，是影響阿奇霉素合成收率和生產成本的關鍵步驟。

二氫高紅霉素的化學結構式如下：

文獻馬敏等，阿奇霉素合成工藝的改進，精細化工，2006.8：一鍋煮合成化合物Ⅳ（即二氫高紅霉素），紅霉素A肟溶于甲醇中，加入對甲苯磺酰氯，氫氧化鈉堿液調PH6-7，經貝克曼重排反應，得到的紅霉素亞胺醚。直接在反應液中加入二乙胺，硼氫化鉀及催化劑進行還原反應，之后分層，酸水解，氯仿提取得到二氫高紅霉素的氯仿溶液。

該方法使用甲醇、乙醇、氯仿等溶劑，導致溶劑回收困難，環保壓力大、費用高難以實現產業化，并且還原條件要求降溫至-20℃，反應條件要求高，生產動力成本大。

文獻劉大勇等，阿奇霉素合成研究的進展，天中學刊，2009.4：紅霉素肟在丙酮-水體系中加入碳酸鈉水溶液及對甲苯磺酰氯經重排反應，得到反應物紅霉素亞胺基醚，加入硼氫化鈉進行還原反應得到二氫高紅霉素。

中國專利CN101712703一種阿奇霉素及其中間體的制備：紅霉素A9肟在水和鹵代烷烴的混合溶劑中，催化劑及堿劑作用下進行貝克曼重排反應；鹵代烷烴為二氯甲烷或三氯甲烷中的一種或多種，催化劑為酰氯，堿劑為碳酸氫鈉。得到紅霉素6,9亞胺醚，在酸性水溶液中加入硼氫化鉀進行還原反應得到二氫高紅霉素。

中國專利CN102127064一種阿奇霉素中間體的制備方法：在水和丙酮混合溶液中，催化劑及堿劑作用下，將紅霉素肟進行貝克曼重排反應；催化劑選擇甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯，堿劑選擇碳酸氫鈉。該專利主要是對由紅霉素6,9亞胺醚還原制備9-脫氧-9a-氮雜-9a-紅霉素A工藝進行改進。即在酸性水溶液中，在硼氫化鉀作用下對紅霉素6,9亞胺醚還原反應，之后加入有機糖酸，進行水解反應得到產物。其中還原條件選擇：酸性水溶液優選磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸之一或組合；硼氫化鉀用量為亞胺醚質量的10-30%；溫度-5～5℃。水解條件選擇：有機糖酸為葡萄糖酸、木糖酸、果糖酸等有機酸；水解PH調節為2.5-3.0；反應溫度5-10℃最佳。

5、中國專利申請號201110373202.7（處于公告期2013.6.5）一種阿奇霉素中間體的制備方法：紅霉素6,9亞胺醚溶解于甲醇溶液中，加入硼氫化鈉于-20℃下進行還原反應；反應液在酸性條件（PH調節至3.0）下加入山梨醇進行水解。二氯甲烷提取水解產物得到9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素A。

上述方法存在需要對紅霉素A6,9亞胺醚進行分離增加后處理過程，還原后處理復雜，混合溶劑多回收困難，環保壓力大等問題，導致產品成本高，均不利于工業化生產。

發明內容

本發明旨在提供一種二氫高紅霉素的制備方法，解決了現有技術中需要提取中間體紅霉素A6,9亞胺醚、后處理復雜的問題。

本發明的技術方案是這樣實現的：

一種二氫高紅霉素的制備方法，包括，

采用一鍋煮的方法：

將紅霉素A9-肟、水及重排試劑進行貝克曼重排，反應結束，用堿液調pH3.0～7.0，加入還原劑進行還原，通過酸水解，結晶得到二氫高紅霉素。

作為優選的技術方案，所述紅霉素A9-肟的制備如下：紅霉素A9-肟硫氰酸鹽經鹵代烷烴、堿液中和后獲得紅霉素A9-肟的鹵代烷烴溶液，通過濃縮去除鹵代烷烴，即得紅霉素A9-肟。

作為優選的技術方案，所述鹵代烷烴為二氯甲烷或三氯甲烷。

作為優選的技術方案，所述堿液為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或氨水。

作為優選的技術方案，所述重排試劑為甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或苯磺酰氯。

作為優選的技術方案，所述還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀。

作為優選的技術方案，所述酸水解使用的溶劑為鹵代烷烴，所述鹵代烷烴為二氯甲烷、三氯甲烷或兩者的混合物。

作為優選的技術方案，所述酸水解的pH值范圍為0.5～2.5；其中酸為鹽酸或硫酸。

作為優選的技術方案，所述酸水解的條件為：反應溫度0～10℃，水解時間為15～30分鐘。

有益效果