[發(fā)明專利]一種苯甲酸衍生物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410012864.5
• 申請日: 2014-01-10
• 公開（公告）號: CN103757068A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳振明;朱兆火;周碩;張雙玲;李子劍;賴敦岳;李偉
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江臺州清泉醫(yī)藥化工有限公司;杭州師范大學(xué);江蘇清泉化學(xué)有限公司
• 主分類號: C12P13/00
• 分類號: C12P13/00;C12P7/62
• 代理公司: 北京聿宏知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11372
• 代理人: 吳大建;歐穎

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及一種苯甲酸衍生物的制備方法。更具體的說，涉及一種對氨甲基苯甲酸或?qū)β燃谆郊姿岬闹苽浞椒ā?/p>

背景技術(shù)

氨甲苯酸（對氨甲基苯甲酸）又名止血芳酸或PAMBA，白色鱗片狀或結(jié)晶粉末。它是抗纖維蛋白溶解的促凝血藥，其止血機理與對氨甲基環(huán)己酸相同，止血效果較對氨甲基環(huán)己酸強4～5倍；對一般慢性滲血的止血效果特別顯著，可用于肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)時的異常出血，紫癜、白血病、肺結(jié)核咯血等，也可用于鏈激酶或尿激酶過量引起的出血。

經(jīng)文獻檢索，現(xiàn)有技術(shù)中報道的氨甲苯酸的合成方法可概括為以下三種：

一種是對氰基苯甲酸加氫。如文獻Journal?of?Organic?Chemistry,24,115-116;1959和文獻Collection?of?Czechoslovak?Chemical?Communication,34(3),1108-10;1969分別介紹了以雷尼鈷或雷尼鎳為催化劑，經(jīng)氫氣還原得到產(chǎn)品氨甲苯酸。該合成路線需要使用氫氣，反應(yīng)壓力較高，在生產(chǎn)上存在安全隱患，危險性較大。

第二種是對氯甲基苯甲酸或?qū)︿寮谆郊姿岚坊Ｈ纭度珖纤幑に噮R編》中記錄，在氨水和碳酸銨（碳酸氫銨）的存在下，對氯甲基苯甲酸或?qū)︿寮谆郊姿岚坊苽浒奔妆剿帷Ｔ摲椒ǜ碑a(chǎn)物多，收率低，反應(yīng)后處理需分解除去未反應(yīng)的碳酸銨，會有大量的氨氣和二氧化碳溢出，且對氯甲基苯甲酸或?qū)︿寮谆郊姿岬闹苽涠紩褂寐葰饣蜾逅兀瑢Νh(huán)境污染嚴重。

第三種是對氰基氯芐水解再胺化。如CN201202718673介紹了一種以對氰基氯芐為原料，經(jīng)過酸水解得到對氯甲基苯甲酸、再胺化的方法制備氨甲苯酸。該方法胺化步驟雖采用烏洛托品為催化劑，氨化母液可套用，但酸水解步驟產(chǎn)生大量廢酸、廢水，氨化步驟后處理繁瑣，對pH值控制也要求苛刻，整條工藝不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

上述現(xiàn)有技術(shù)中的方法制備對氨甲基苯甲酸時都不可避免存在一些問題，因此，本領(lǐng)域需要一種全新的制備對氨甲基苯甲酸的方法。

發(fā)明內(nèi)容

利用腈水解酶，可以克服化學(xué)法生產(chǎn)氨甲苯酸的缺陷。生物催化是一種高效的催化體系，它可以催化得到許多傳統(tǒng)化學(xué)方法不能或者不易合成得到的手性化合物，顯示出優(yōu)良的化學(xué)選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性；而且，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)產(chǎn)物純度高、容易分離和純化。生物催化在醫(yī)藥化工中間體的生產(chǎn)中已顯示出巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

因此，本發(fā)明提供一種苯甲酸衍生物的制備方法，包括在包含腈水解酶的酶催化劑作用下，含水反應(yīng)混合物中的苯甲腈衍生物水解生成所述苯甲酸衍生物。本發(fā)明的一個具體實施方式中，所述苯甲腈衍生物為對氨甲基苯甲腈和/或?qū)β燃谆郊纂妗?/p>

在一種具體的實施方式中，所述腈水解酶為GenBank中編號為ABD98457.1的氨基酸序列；或者是在保持或提高所述腈水解酶活性的前提下，插入、缺失或替換ABD98457.1氨基酸序列中的一個或數(shù)個氨基酸所獲得的氨基酸序列，或在ABD98457.1氨基酸序列的基礎(chǔ)上加入標(biāo)簽或多肽等常規(guī)方法進行修飾而得到的氨基酸序列，或由基因庫中搜索或常規(guī)突變方法得到的與ABD98457.1氨基酸序列相似度在80%以上的氨基酸序列。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，所述ABD98457.1中共含369個氨基酸殘基，且所述ABD98457.1由GenBank中編號為DQ444267.1的核苷酸序列翻譯而得，所述DQ444267.1中共含1775個核苷酸。

本發(fā)明的發(fā)明人篩選和對比了多種腈水解酶催化對氨甲基苯甲腈生成對氨甲基苯甲酸，發(fā)現(xiàn)使用ABD98457.1為腈水解酶時對本發(fā)明中苯甲酸衍生物的制備特別有利，進而使得酶法工業(yè)生產(chǎn)相應(yīng)的苯甲酸衍生物變得可行。