[發明專利]一種阿霉素及其衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201410012304.X
• 申請日: 2014-01-10
• 公開（公告）號: CN104774229A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: 吳晏旻;周永正;張慧;張晗;于連丹
• 申請（專利權）人: 浙江華譜新創科技有限公司
• 主分類號: C07H15/252
• 分類號: C07H15/252;C07H1/06
• 代理公司: 沈陽晨創科技專利代理有限責任公司 21001
• 代理人: 張晨

技術領域

本發明屬化學制藥領域，涉及一種有機化合物的純化制備方法，具體而言，本發明涉及一種制備高純度抗腫瘤抗生素阿霉素及其衍生物及其衍生物的純化方法。

背景技術

阿霉素及其衍生物是一種蒽醌類抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。主要適用于急性白血病，對急性淋巴細胞白血病及粒細胞白血病均有效，一般作為第二線藥物，即在首選藥物耐藥時可考慮應用此藥。惡性淋巴瘤，可作為交替使用的首先藥物。對乳腺癌、肉瘤、肺癌、膀胱癌等其他各種癌癥都有一定療效，多與其他抗癌藥聯合使用。其化學結構式如下：

發明內容

本發明的目的在于提供一種基于動態軸向壓縮柱（Dynamic?Axial?Compression，DAC）的半制備或制備型高效液相系統（Pre-HPLC）進行阿霉素及其衍生物純化的新的生產制備方法。

為了實現上述發明目的，本發明采用了以下技術方案：一種阿霉素及其衍生物的制備方法，其特征在于：分離機理為反相模式，使用有機溶劑和緩沖鹽水溶劑體系分離。

本發明所述阿霉素及其衍生物的制備方法，其特征在于：所用填料是以SiO₂或其衍生物為基質，以C8～C18脂肪烴鏈為鍵合相的硅膠，其粒徑為5μm～50μm，孔徑為的反相硅膠填料，填料形狀為不規則形或球形。

本發明所述阿霉素及其衍生物的制備方法，其特征在于：所用流動相為有機溶劑和緩沖鹽水溶液混合溶劑，其中有機溶劑為含1～3個碳原子的低級脂肪烴的-OH、-CN、鹵素原子、氧代、羰基或羧基基團的低取代物、衍生物或其混合物，其粘度≤5mPa·S；緩沖鹽水溶液采用Na⁺、K⁺、H⁺、NH₄⁺之一種或多種為陽離子，Cl^-、COOH^-、F^-、PO₄^3-、HClO₄^-、HCO₃^-之一種或多種為陰離子（優選NaH₂PO₄、KH₂PO₄、NaHClO₄、KHClO₄、NH₄Cl、NH₄HClO₄之一種或多種）；其中有機溶劑占流動相總體積的5%～70%（優選10%～50%）。

本發明所述阿霉素及其衍生物的制備方法，其特征在于：上柱吸附的載樣量對于反相硅膠填料為重量百分比0.2%～2.0%。

本發明所述阿霉素及其衍生物的制備方法，其特征在于：在分段收集時根據UV檢測儀監控峰形曲線分段收集解析液，收集分3大段完成（如圖1所示），分別為紫外曲線開始顯著上升60%峰高處至峰平頭處為第一大段，曲線平頭部分為第二大段，曲線平頭處至曲線下降階段的60%峰高處為第三大段，每一大段進一步細分小段收集，收集時長5秒/樣～120秒/樣。

本發明所述阿霉素及其衍生物的制備方法，其特征在于：阿霉素及其衍生物粗品溶液采用單針上柱吸附、解析并進行分段收集；或采用多針分批連續方式上柱、解析的連續進樣純化方式，且對每批解析液進行分段收集。

本發明所述阿霉素及其衍生物為阿霉素、吡柔比星、表柔比星之一種或多種。

本發明所述阿霉素及其衍生物制備方法的具體步驟如下：

（1）、以反相硅膠作為DAC制備柱材料，以有機溶劑和填料混合攪拌均勻制漿，所述填料是以SiO₂或其衍生物為基質，以C4～C18脂肪烴鏈為鍵合相的硅膠，其粒徑為5μm～50μm（優選20μm～40μm），孔徑為（優選）的反相硅膠填料，填料形狀為不規則形或球形（優選球形）；

所述填料優選以辛基C8或十八烷基C18為鍵合相的硅膠；用于制漿的有機溶劑是與所用填料及流動相溶液化學性質兼容的年度為2mPa·s～5mPa·s的低分子水溶性有機溶劑，優選配制流動相溶劑的同系物作為制漿溶劑，如乙腈等。制得的填料漿液其濃度一般為50%～80%（體積/體積，即每100mL漿液中含填料體積為50mL～80mL）。

（2）、將勻好的填料漿液裝入DAC制備柱柱筒中，開啟裝柱機進行軸向壓縮；