[發(fā)明專利]鹽酸西那卡塞及其中間體化合物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410010870.7
• 申請日: 2014-01-09
• 公開（公告）號: CN104774134A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發(fā)明（設計）人: 余建紅;周武春;葉兵;劉忠榮
• 申請（專利權）人: 成都自豪藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C22/08
• 分類號: C07C22/08;C07C17/16;C07C211/30;C07C209/08
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術領域

本發(fā)明涉及鹽酸西那卡塞及其中間體化合物的合成方法。

背景技術

西那卡塞鹽酸鹽（Cinacalcet?Hydrochloride），其化學名為：N-[1-R-(-)-（1-萘基）乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-氨基丙烷鹽酸鹽，化學式為C₂₂H₂₂F₃N·HCl，CAS號為364782-34-3，其結構式如下：

西那卡塞鹽酸鹽由美國NPS?Pharmaceuticals公司研發(fā)的擬鈣劑，2004年3月8日FDA批準Amgen公司（NPS制藥公司該產品的許可權受讓人）生產的鹽酸西那卡塞上市，商品名為Sensipar；2007年10月，麒麟制藥公司生產的鹽酸西那卡塞在日本上市，商品名為REGPARA，規(guī)格為25mg、75mg（以西那卡塞計）。該產品未在中國上市。西那卡塞鹽酸鹽是一種新型的口服有效的第二代激活鈣受體從而減少甲狀旁腺激素分泌的擬鈣藥物，它被批準用于治療慢性腎病透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和患有甲狀腺癌患者的高鈣血癥。

中國專利申請：201210518602.7公布了一種高純度鹽酸西那卡塞的制備方法，該方法采用間三氟甲基苯丙醇與一水溴化鋰在水和濃硫酸的作用下，在90℃加熱回流4小時，制備間三氟甲基苯丙基溴；通過蒸餾精制后再與R-（+）-1-萘乙胺在乙腈和碳酸鉀的作用下反應，在81℃下回流攪拌20-22小時，得到西那卡塞游離堿，然后使用濃鹽酸中和西那卡塞游離堿，得到土色固體，即鹽酸西那卡塞粗品，再將該粗品用乙酸乙酯精制，得鹽酸西那卡塞。

發(fā)明人嚴格按照該專利的實驗操作，在制備間三氟甲基苯丙基溴的過程中，在90℃溫度下，反應4小時，溫度較高，引起的較多的副反應，該產物在精制后純度并不高，而且原氟甲基苯料間三醇丙仍然有少量沒有完全反應；在制備西那卡塞游離堿的過程中，在81℃下，反應22小時，結果原料間三氟甲基苯丙基溴仍然沒有完全反應殘余14%左右（GC檢測），而游離堿的含量（GC檢測）低于80%。由此可見，中間體間三氟甲基苯丙基溴的純度和收率不理想時，游離堿收率和純度則會相應偏低，最后影響鹽酸西那卡塞的產品質量，不利于產品成本的節(jié)省，影響產品的市場競爭力。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供鹽酸西那卡塞及其中間體化合物的合成方法。

本發(fā)明提供了鹽酸西那卡塞中間體化合物間三氟甲基苯丙基溴的合成方法，它包括如下操作步驟：

取式II化合物3-[3-（三間氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化鉀、氫溴酸、或溴化鉀與氫溴酸的混合物，相轉移催化劑和濃硫酸，在內溫20-100℃下反應，TLC跟蹤監(jiān)測直至反應結束，取油層加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氫鈉、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，然后在真空度：40-100pa，外溫：80-85℃，頂空溫度：62-70℃，減壓蒸餾，收集主餾分，即得式Ⅲ中間體化合物間三氟甲基苯丙基溴。

進一步地，所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基碘化銨或四乙基溴化銨，優(yōu)選為四丁基硫酸氫銨；反應內溫為80-90℃；所述真空度為：60-80pa，外溫為：82-84℃，頂空溫度為：62-66℃。

更進一步地，所述相轉移催化劑摩爾用量為式Ⅱ化合物的1%～10%，優(yōu)選為3-8%；

所述氫溴酸的摩爾用量為式Ⅱ化合物的1-4倍，優(yōu)選為1.5-3倍；

所述濃硫酸的摩爾用量為式Ⅱ化合物的1-4倍，優(yōu)選為2-2.5倍。

其中，所述氫溴酸的質量百分比濃度在48%以上，其濃度優(yōu)選為48%。

本發(fā)明研究發(fā)現，采用上述方法制備的鹽酸西那卡塞中間體化合物間三氟甲基苯丙基溴，不僅純度高（95%以上），并且收率還能夠達到90%以上，顯著優(yōu)于中國專利申請：201210518602.7的工藝。

本發(fā)明還提供了一種鹽酸西那卡塞的合成方法，它包括如下操作步驟：

（1）

取式II化合物3-[3-（三間氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化鉀、氫溴酸、或溴化鉀與氫溴酸的混合物，相轉移催化劑和濃硫酸，在內溫20-100℃下反應，TLC跟蹤監(jiān)測直至反應結束，取油層加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氫鈉、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，然后在真空度：40-100pa，外溫：80-85℃，頂空溫度：62-70℃，減壓蒸餾，收集主餾分，即得式Ⅲ中間體化合物間三氟甲基苯丙基溴；

（2）