[發明專利]鹽酸西那卡塞及其中間體化合物的合成方法

有效

• 申請號: 201410010870.7
• 申請日: 2014-01-09
• 公開（公告）號: CN104774134A
• 公開（公告）日: 2015-07-15
• 發明（設計）人: 余建紅;周武春;葉兵;劉忠榮
• 申請（專利權）人: 成都自豪藥業有限公司
• 主分類號: C07C22/08
• 分類號: C07C22/08;C07C17/16;C07C211/30;C07C209/08
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

1.鹽酸西那卡塞中間體化合物間三氟甲基苯丙基溴的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步驟：

取式II化合物3-[3-（三間氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化鉀、氫溴酸、或溴化鉀與氫溴酸的混合物，相轉移催化劑和濃硫酸，在內溫20-100℃下反應，TLC跟蹤監測直至反應結束，取油層加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氫鈉、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，然后在真空度：40-100pa，外溫：80-85℃，頂空溫度：62-70℃，減壓蒸餾，收集主餾分，即得式Ⅲ所示化合物間三氟甲基苯丙基溴。

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述相轉移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基碘化銨或四乙基溴化銨，優選為四丁基硫酸氫銨；反應內溫為80-90℃；所述真空度為：60-80pa，外溫為：82-84℃，頂空溫度為：62-66℃。

3.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述相轉移催化劑摩爾用量為式Ⅱ化合物的1%～10%，優選為3-8%；

所述氫溴酸的摩爾用量為式Ⅱ化合物的1-4倍，優選為1.5-3倍；

所述濃硫酸的摩爾用量為式Ⅱ化合物的1-4倍，優選為2-2.5倍。

4.根據權利要求1或3所述的合成方法，其特征在于：所述氫溴酸的質量百分比濃度在48%以上，其濃度優選為48%。

5.一種鹽酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：它包括如下操作步驟：

（1）

取式II化合物3-[3-（三間氟甲基）-苯基]丙醇，加入溴化鉀、氫溴酸、或溴化鉀與氫溴酸的混合物，相轉移催化劑和濃硫酸，在內溫20-100℃下反應，TLC跟蹤監測直至反應結束，取油層加入乙酸乙酯溶解，依次用水、碳酸氫鈉、飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，濃縮，然后在真空度：40-100pa，外溫：80-85℃，頂空溫度：62-70℃，減壓蒸餾，收集主餾分，即得式Ⅲ中間體化合物間三氟甲基苯丙基溴；

（2）

取式III化合物、式Ⅳ化合物R-（+）-1-萘乙胺、無機堿和催化劑，在35-80℃下反應，TLC追蹤監測，待反應完全，反應液經過濾、濃縮，得到西那卡塞游離堿油狀物，將油狀物溶于乙酸乙酯，酸堿洗滌，干燥，濃縮，得式Ⅴ化合物西那卡塞游離堿；

（3）取式Ⅴ化合物西那卡塞游離堿，加酸反應制備鹽酸西那卡塞粗品；

（4）取鹽酸西那卡塞粗品，精制，即得目標化合物鹽酸西那卡塞。

6.根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于：步驟（2）中，所述催化劑包括碘化鈉或/和碘化鉀，優選為碘化鉀；反應所用溶劑為二甲亞砜、二甲基甲酰胺或乙腈，優選為乙腈；所述無機堿為碳酸鈉或/和碳酸鉀，優選為碳酸鉀；所述反應溫度為：35-75℃，優選為：60-70℃。

7.根據權利要求5或6所述的合成方法，其特征在于：步驟（2）中，所述式Ⅳ化合物的摩爾用量為式Ⅲ化合物的1-1.5倍，優選為1-1.2倍；

所述式III化合物與碘化鉀的摩爾用量比為400-500：1，優選為420-450:1；

所述碳酸鉀的摩爾用量為式Ⅲ化合物的1-4倍，優選為1.5-3倍。

8.根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于：步驟（3）的具體操作如下：將式Ⅴ化合物溶解，緩慢加入鹽酸或氯化氫氣體至pH<2，充分反應后，過濾，收集固體，洗滌，干燥，即得鹽酸西那卡塞粗品；

步驟（4）的具體操作如下：取鹽酸西那卡塞粗品，在有機溶劑或水合有機溶劑中重結晶，即得鹽酸西那卡塞純品。

9.根據權利要求8所述的合成方法，其特征在于：步驟（3）中，溶解式Ⅴ化合物所用溶劑為乙酸乙酯、乙醚或烴-乙酸乙酯混合溶劑，優選烴-乙酸乙酯混合溶劑；其中，所述烴選自正戊烷、正己烷或正庚烷，優選為正己烷；

步驟（4）中，所述有機溶劑選自乙醇、乙腈、異丙醇、丙酮或乙酸乙酯，優選為乙腈。

10.根據權利要求9所述的合成方法，其特征在于：步驟（3）中，所述溶劑的體積為式Ⅴ化合物質量的5-20倍，優選為8-17倍；烴與乙酸乙酯的體積比例為1-3:1，優選為2:1。