[發明專利]一種奧利司他結晶母液回收工藝

有效

• 申請號: 201410010014.1
• 申請日: 2014-01-09
• 公開（公告）號: CN103739572A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 趙志全;閆同順
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業有限公司
• 主分類號: C07D305/12
• 分類號: C07D305/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種奧利司他結晶母液的回收方法。

背景技術

奧利司他（orlistat）奧利司他(Orlistat)是鏈霉菌屬的天然產物Lipstatin(利普司他汀)經氫化后的衍生物，化學名為S-2-甲酰胺基-4-甲基戍(S-)-1-{[(2S，3S)-3-己基-4-氧-2-乙氧基]甲基}十二烷酯。是羅氏公司最早開發的新型減肥藥物，也是惟一一種非中樞神經減肥藥，它是長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸內的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位結合形成共價鍵，使脂肪酶失去活性，阻止食物中脂肪分解、吸收和利用，從而達到減肥的目的。

通過發酵法獲得的奧利司他中間體，初始含量僅為20%左右，后期經過提取、純化，在催化劑條件下氫化合成，得到奧利司他粗品。奧利司他粗品經過重結晶或者制備液相技術，最終都可獲得藥用標準的奧利司他。國內外對于奧利司他的制備和提純的研究已經比較多。在發酵方面，早在1986年美國專利就公開了用色譜法濃縮和純化得到奧利司他的方法，即將發酵物lipstatin用溶媒浸泡后濃縮，再上柱洗脫、濃縮，之后經氫化后用庚烷結晶；中國專利《一種提純奧利司他的方法》(公開號：CN1763021A，2006年4月26日公開)公開的提純奧利司他方法，包括先用中等極性的溶媒溶解樣品，過濾、去雜質、結晶，再用非極性溶媒進行重溶解、重結晶，以達到提純的目的。雖然這些公開的純化奧利司他的方法比較簡單，但是僅僅只能獲得一般藥用標準的奧利司他。

盡管專利CN1763021提供了一種由含量52%～70%的奧利司他粗品精制得到含量98.0%以上、單雜0.5%以內的奧利司他產品，但通常所說的奧利司他母液雜質較多、色素較重，雜質的存在會直接影響結晶時晶體的生長或改變結晶溶液的性質，直接采用該專利技術是行不通的。無論是重結晶還是高效液相制備色譜技術，在奧利司他精制、純化、轉晶過程中都會產生一定量的母液，通常該母液含量在40%～80%，最大單雜0.4%～2%，產量占產品總量的10%～40%。如何充分利用該母液，提高產品收率，降低生產成本，成為各個生產企業亟待解決的問題。

目前，專利技術中未見有從奧利司他結晶母液中回收奧利司他的處理工藝。

發明內容

本發明的目的，在于提供一種可靠、高效的奧利司他結晶母液回收工藝，進一步回收奧利司他結晶母液中的奧利司他，而有利于精制收率的提高和生產成本的大幅度降低。本發明公開的奧利司他結晶母液回收方法，其優勢在于工藝路線短，投資少，溶劑可回收套用，提高了奧利司他收率，顯著降低了奧利司他的生產成本。

本發明公開了一種奧利司他結晶母液回收工藝，包括以下步驟：

1）取奧利司他結晶母液，真空濃縮至干，加入乙腈待產品完全溶解，置于-5℃～-10℃條件下，攪拌處理2h，過濾；

2）向濾液中加入活性炭，加熱，脫色處理1h，過濾；

3）將濾液濃縮至干，加入產品量10～50倍（w/v）的庚烷、己烷或石油醚中的一種，低溫攪拌析晶，過濾；

4）加入產品量10～50倍（w/v）乙醇、甲醇或丙酮中的一種或幾種，低溫攪拌析晶，過濾；

5）轉晶：將奧利司他晶體用庚烷、己烷或石油醚中的一種或幾種溶解，低溫攪拌析晶，過濾，真空干燥，得奧利司他晶體。

步驟1）中所述的乙腈加入體積與母液中產品的量比為10～20:1（v/w），將溶解液置于-5℃～-10℃條件下，攪拌處理2h，過濾，可除去大量不溶于乙腈的白色雜質，產品質量明顯改善，收率在98%以上，有利于后續的溶媒結晶。

步驟2）中所述的活性炭加入量為奧利司他重量的3%～5%，加熱是在30℃～50℃條件下進行。通過活性炭脫色處理，可極大地改變奧利司他母液顏色，有利于庚烷、己烷或石油醚的精制處理。

步驟1）和步驟3）中的濃縮條件均是指：溫度30℃～50℃，真空度-0.09～-0.1Mpa。步驟3）中純化時析晶溫度0℃～12℃，析晶保溫時間2h，過濾溫度-5℃～5℃。步驟3）采用庚烷、己烷或石油醚中的一種或幾種進行低溫結晶后，使產品含量顯著增加，而后再進行極性溶媒精制，這樣可以提高后續溶劑精制時的析晶溫度，保證收率。

步驟4）中純化時析晶溫度-5℃～5℃，析晶保溫時間2h，過濾溫度-5℃～-15℃，析晶前加入結晶體系體積15%～20%的純化水，可有效避免產品析晶溫度過低，保證結晶收率。