[發(fā)明專利]用于制備阿達帕林凝膠的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410009946.4
• 申請日: 2008-11-27
• 公開（公告）號: CN103830163A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發(fā)明（設計）人: M.埃貝爾;R.杜加特
• 申請（專利權）人: 蓋爾德馬研究及發(fā)展公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/192;A61K47/10;A61K47/34;A61K47/32;A61P17/00;A61P17/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 黃念;李進

本申請是以下申請的分案申請：申請日2008年11月27日，申請?zhí)?00880117947.3，發(fā)明名稱“用于制備阿達帕林凝膠的方法”。

本發(fā)明屬于生產(chǎn)方法的領域，涉及以工業(yè)規(guī)模制備阿達帕林(adapalene)含水凝膠(aqueous?gel)。

阿達帕林是衍生自萘甲酸的維甲酸(retinoid?derived?from?naphthoic?acid)。其為6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲基苯基]-2-萘酸?(6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthanoic?acid)，在EP0?199?636中已有描述。在EP0?358?574中已經(jīng)描述了一種用于合成該成分的方法。

阿達帕林以酒精溶液、含水凝膠和乳劑(cream)的形式銷售，重量濃度為0.1%。這些組合物供治療粉刺使用。

WO03/075908描述了阿達帕林以0.3%重量濃度在含水凝膠中的應用，其用于治療皮膚病癥。

已知傳統(tǒng)的制劑工藝需要冷卻混合物，以便實現(xiàn)所有成分的充分混合，這需要額外的工業(yè)設備。

因此，需要改進的方法，用于以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)阿達帕林含水凝膠。

本發(fā)明人現(xiàn)報告一種新的、有利的方法用于以工業(yè)規(guī)模制備這樣的阿達帕林含水凝膠。

因此，本發(fā)明的一個主題是一種用于制備阿達帕林含水凝膠的方法，該方法包括以下步驟：

i)?????通過將水與丙二醇混合并加入膠凝化劑(gelling?agent)制備膠凝化介質(zhì)A(gelling?medium?A)；

ii)????通過在表面活性劑存在下將阿達帕林分散在水中制備阿達帕林介質(zhì)B；其中，步驟i)和ii)平行(in?parallel)進行，或者步驟i)或ii)任何步在另一步之后進行；

iii)????將阿達帕林介質(zhì)B加到膠凝化介質(zhì)A中；

iv)???調(diào)整pH

從而形成凝膠。

在一個具體實施方案中，步驟i)中凝膠化劑在丙二醇之后加入。

在另一個具體實施方案中，pH調(diào)節(jié)到約4.7-5.3。

為了所述的方法，每個步驟有利地在室溫下進行。因此，用本發(fā)明克服了傳統(tǒng)制劑方法的缺點。

另外,介質(zhì)A可進一步含有防腐劑，其在室溫下溶于丙二醇。防腐劑優(yōu)選是對羥基苯甲酸甲酯。

另外，介質(zhì)A可進一步包含螯合劑，優(yōu)選EDTA二鈉鹽(EDTA?disodium)，其在加入丙二醇和凝膠化劑之前溶于水中。凝膠化劑優(yōu)選卡波普980(Carbopol?980)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，表面活性劑是非離子型表面活性劑，優(yōu)選是嵌段共聚物表面活性劑，更優(yōu)選是泊洛沙姆(poloxamer)，例如泊洛沙姆182、泊洛沙姆124，特別優(yōu)選泊洛沙姆124(聚乙二醇-聚丙二醇(polyethylene-polypropylene?glycol)，又名普魯羅尼克(Pluronic)??L44)。

阿達帕林的用量范圍為0.01%到1%,優(yōu)選0.1%到0.3%，在阿達帕林介質(zhì)B中，阿達帕林/水的重量比在6%-23%之間，優(yōu)選6%-20%。

在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述方法包括下述步驟：

i)?????制備凝膠化介質(zhì)A(gelling?medium?A)，將EDTA二鈉鹽混合并溶化/溶解在水中，加入丙二醇和對羥基苯甲酸甲酯，混合然后加入Carbopol??980，其中丙二醇/水的比例在4%-5%之間，優(yōu)選約4.5%；另外地，

ii)????在泊洛沙姆124存在下，將阿達帕林分散在水中，從而得到阿達帕林介質(zhì)B，其中阿達帕林/活性相的比例，在阿達帕林介質(zhì)B中阿達帕林/水的重量比在6%-23%之間，優(yōu)選6%-20%之間；

iii)????將阿達帕林介質(zhì)B加到凝膠化介質(zhì)A中；

iv)???加氫氧化鈉調(diào)整pH。

在所述方法中，氫氧化鈉在步驟(iii)之后加入。

在一個具體實施方案中，將pH調(diào)整到約4.7-5.3。

本發(fā)明的范圍還包括用所述方法得到的阿達帕林凝膠，以及用前述方法生產(chǎn)的凝膠。

在本說明書的上下文中，“阿達帕林含水凝膠”指被凝膠化的含水組合物，即，優(yōu)選單相的，并且含阿達帕林，優(yōu)選阿達帕林作為唯一的活性成分，顯示出化妝或者治療效果，優(yōu)選呈分散狀態(tài)。