[發(fā)明專利]14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其藥物組合物和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410009740.1
• 申請日: 2014-01-09
• 公開（公告）號: CN103739597A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳紀(jì)軍;陳浩;耿長安;馬云保;黃曉燕;張雪梅
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院昆明植物研究所
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D307/68;C07D409/12;A61K31/443;A61K31/365;A61K31/381;A61P31/20
• 代理公司: 昆明協(xié)立知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物（1-3），以其為活性成分的藥物組合物，其制備方法，以及該類衍生物及其藥物組合物在制備抗乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

乙型肝炎是乙型肝炎病毒（Hepatitis?B?virus,HBV）引起的、以肝臟病變?yōu)橹鞑⒁鸲嗥鞴贀p害的一種傳染性疾病。乙型肝炎病毒感染是全球性感染性疾病，全世界約有3.6億慢性感染者，每年因HBV感染導(dǎo)致約60萬人死亡。中國屬于乙型病毒性肝炎的高流行區(qū)，據(jù)2006年乙肝血清流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，我國乙肝病毒表面抗原攜帶率7.18%，即乙肝病毒表面抗原攜帶者0.93億。目前臨床使用的抗HBV藥物主要為乙型肝炎疫苗、免疫調(diào)節(jié)劑、核苷類藥物。

乙型肝炎疫苗作為一種特殊的藥物，是預(yù)防乙型肝炎感染的最重要手段，在防止HBV感染過程中起到了很重要的作用，但是疫苗對已經(jīng)感染者無效。臨床上用于治療慢性乙肝藥物主要有免疫調(diào)節(jié)劑和核苷類藥物。免疫調(diào)節(jié)劑有干擾素（IFN-α和聚乙二醇（PEG）IFN-α）等，會引起流感樣癥狀、抑郁、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)。核苷類藥物主要有拉米夫定（lamivudine，3-TC）、阿德福韋酯（adefovir?dipivoxil，ADV）、恩替卡韋（entecavir,ETV）、替比夫定（telbivudine,LdT），泰諾福韋（tenofovir,TDF）等。核苷類藥物具有抗HBV作用強，患者耐受性良好等優(yōu)點，但是停藥后易復(fù)發(fā)，引起病情惡化，甚至發(fā)生肝臟失常，長期治療易產(chǎn)生耐藥性。因此，尋找結(jié)構(gòu)新穎、新的作用機制的非核苷類藥物已經(jīng)成為研究熱點。天然藥物資源豐富，從中尋找抗HBV有效成分，或以其為先導(dǎo)物進行結(jié)構(gòu)修飾，開發(fā)活性更強的抗HBV藥物，對新藥研究與開發(fā)具有重要意義。

穿心蓮內(nèi)酯是爵床科穿心蓮屬（Andrographis）植物穿心蓮（Andrographis?panicuata）主要成分，有抗炎、抗菌、抗病毒、保肝、鎮(zhèn)痛等功效[江蘇新醫(yī)學(xué)院，中藥大辭典，上海科學(xué)技術(shù)出版社，1995，1728-1729]。對穿心蓮內(nèi)酯進行修飾得到的衍生物：亞硫酸鈉穿心蓮內(nèi)酯具有抗菌消炎活性；19-羧基穿心蓮內(nèi)酯衍生物（a）具有抗腫瘤活性[薛曉雯CN102964320A]；合成轉(zhuǎn)化的異穿心蓮內(nèi)酯衍生物（b）具有調(diào)脂活性[黃文龍CN102127062A]；穿心蓮內(nèi)酯無機酸、有機酸鹽有抗冠狀病毒活性[左建平CN1454592A]；C-11、C-12雙鍵加成衍生物具有抗HIV活性[黃文龍CN101829110A]；衍生物3,19-O-二乙酰基-14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯（c）、3,19-O-二（丁二酸單酰）-14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯（d）有解熱消炎作用。

此前報道，對14-脫氧-11,12-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯C-3，C-15，C-19修飾得到衍生物（通式e），對HBsAg、HBV?DNA有抑制作用，選擇指數(shù)（SI）小于8；鴨乙肝病毒模型測試表明該衍生物具有抗鴨乙肝病毒作用，然而其結(jié)構(gòu)與本申請所要求衍生物完全不同[戴桂馥,WO2013/004171A1]。

目前，沒有本發(fā)明提供的14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物（I）及其作為有效成分的藥物組合物的報道，也沒有所要求衍生物或其藥物組合物應(yīng)用在制備或治療乙型肝炎藥物中的報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種新的具有藥用價值的14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物（I），其中含有治療乙型肝炎有效量的化合物14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物（I）及藥用載體或賦形劑的用于治療乙型肝炎藥物組合物，其制備方法，該化合物或其藥物組合物在制備抗乙型肝炎藥物中的應(yīng)用。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

具結(jié)構(gòu)式（I）所示的的14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物（1-3）

藥物組合物，含有權(quán)利要求1所述的通式（I）的14-脫氧-14,15-二脫氫穿心蓮內(nèi)酯衍生物（1-3）及可藥用載體和/或賦形劑。