[發明專利]一種奎尼酸衍生物、其制程及其用途

有效

• 申請號: 201410007374.6
• 申請日: 2014-01-03
• 公開（公告）號: CN104761464B
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 陳惠民;孫仲銘;黃智郁
• 申請（專利權）人: 陳惠民
• 主分類號: C07C235/40
• 分類號: C07C235/40;C07C231/02;C07D295/13;C07D213/40;C07D317/72;C07D317/46;C07D405/12;C07B43/06;A61K31/165;A61K31/16;A61K31/5375;A61K31/4402;A61
• 代理公司: 北京中原華和知識產權代理有限責任公司11019
• 代理人: 壽寧,張華輝

技術領域

本發明是有關于一種奎尼酸衍生物、其制程及其用途，其尤指一種類洋薊酸的奎尼酸衍生物，可與CD28分子結合并透過抑制T細胞活化而達成其藥理用途者。

背景技術

T細胞在抗原引起的免疫反應的起始與調節過程中扮演著關鍵性的角色，T細胞的活化有許多正向或負向調節程序與機轉參與，以嚴密地控制T細胞的活化程度，避免因免疫反應過度或免疫反應不足而導致病理癥狀。當T細胞受到來自胞外的特異性抗原刺激時，需要第一訊號路徑（signal 1 pathway）與第二訊號路徑（signal 2 pathway）的共同參與才能達到最佳的T細胞活化效果，第一訊號路徑的起始需要T細胞表面的T細胞受體（T-cell receptor，TCR）與抗原呈現細胞（antigen-presenting cell，APC）如樹突狀細胞（dendritic cell）等細胞表面表現的主要組織兼容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）分子及透過MHC分子呈現的抗原片段相互結合，而第二訊號路徑的誘發則需要T細胞表面的CD28分子與APC表面的共同刺激分子（co-stimulatory molecule）如CD80分子（亦稱為B7-1分子）或CD86分子（亦稱為B7-2分子）相互結合，以啟動共同刺激路徑（co-stimulatory pathway），缺乏第二訊號路徑下的TCR結合反應（engagement）將導致T細胞失能（anergy），使得T細胞進入低反應能力的狀態。

當免疫系統遭遇自體抗原或過敏原的時候并不需要引發完整的免疫反應，此時T細胞若過度活化將導致自體免疫疾病或過敏反應，因此，降低第二訊號路徑以導致T細胞失能可作為自體免疫疾病或過敏反應的治療策略。然而，由于參與細胞內部各種訊號轉導路徑（signal transduction pathway）的因子有相當的重迭，干擾細胞內的訊號轉導路徑很可能導致嚴重的副作用（例如不具選擇性地同時阻斷第一訊號路徑和第二訊號路徑），相反地，由細胞外部阻斷訊號轉導路徑是相對較溫和且較適合用于調節訊號反應強度的方式（例如可選擇性地個別阻斷第一訊號路徑或第二訊號路徑），舉例來說，非致有絲分裂性（non-mitogenic）的抗CD28抗體即可作為由T細胞外部阻斷第二訊號路徑的阻斷劑，然而，由于抗體本身較為脆弱且不穩定的性質，利用抗體作為藥物具有許多缺點，例如，抗體會受到消化道中的酸和蛋白酶降解，使得抗體不適合以口服方式投藥，抗體的立體構型難以維持而連帶使其失去功能，因此也不便于保存，再加上抗體藥物本身對免疫系統來說是一種外來蛋白質抗原，也可能誘發免疫反應，這些缺點都會導致以抗體作為治療藥物時效果下降。

利用模擬代謝產物（metabolite）的有機小分子作為藥物結合目標受體以阻斷特定訊號轉導路徑可以克服前述抗體藥物的缺點，為了開發理想的T細胞阻斷劑，本發明的發明人建立了一種篩選藥物的技術，稱為固定化接受器動態擷取（after flowing through immobilized receptor，AFTIR）并取得中國臺灣地區專利公告號I355493的發明專利，發明人利用此篩選技術由西方草藥紫錐菊（Echinacea purpurea）萃取物中分離出對CD28分子具有特異性結合能力的目標成分，并確認此成分為洋薊酸（cynarin，其化學結構式請參閱圖1）。然而由于洋薊酸本身具有較高的細胞毒性，將導致較嚴重的副作用，發明人轉而開發洋薊酸的類似物，以期得到可以有效地阻斷CD28分子而細胞毒性低于洋薊酸的有機小分子，發明人透過洋薊酸與CD28分子的三維模型進行分子動力學仿真，發現洋薊酸分子結構中用以結合CD28分子的關鍵阻斷因子（key blocking factor，KBF）是一個類奎尼酸結構，發明人即由奎尼酸衍生一種類洋薊酸的奎尼酸衍生物，并對奎尼酸骨架進修飾，以降低奎尼酸衍生物的細胞毒性。

因此，本發明提出一種類洋薊酸的奎尼酸衍生物、合成此種奎尼酸衍生物的制程以及此種奎尼酸衍生物透過抑制依賴CD28分子參與（CD28-dependent）的T細胞活化過程而達成的藥理用途，透過本發明的實施，可改善習知以抗CD28抗體或洋薊酸作為免疫調節藥物時造成的缺點，提升藥物的口服穩定度并降低藥物的毒性。

發明內容

本發明的主要目的，在于提供一種奎尼酸衍生物，其可透過所具有的一類奎尼酸結構與CD28分子結合，并阻斷依賴CD28分子參與的T細胞活化反應。