[發(fā)明專利]一種化學(xué)拆分制備反式-4-（（1R,3S）-6-氯-3-苯基茚滿-1-基）-1,2,2-三甲基哌嗪的工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410007149.2
• 申請日: 2014-01-08
• 公開（公告）號: CN103739559A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃莉莎;茍遠(yuǎn)誠;王濤;周潘龍;黃忠;馬蘇峰
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇萬特制藥有限公司
• 主分類號: C07D241/04
• 分類號: C07D241/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及化學(xué)拆分制備反式-4-（（1R,3S）-6-氯-3-苯基茚滿-1-基）-1,2,2-三甲基哌嗪的工藝。

背景技術(shù)

Zicronapine對多巴胺（DA）D1受體、DAD2受體和α腎上腺素受體具有高度親和力，是多巴胺D1和D2以及5-羥色胺5-HT2a的拮抗劑，目前作為精神分裂癥藥物正在進(jìn)行三期臨床試驗。

???Zicronapine分子中含有兩個手性中心，其光學(xué)活性單體反式-4-（（1R,3S）-6-氯-3-苯基茚滿-1-基）-1,2,2-三甲基哌嗪現(xiàn)可以通過手性合成及化學(xué)拆分兩種方法得到，WO?2005/016900，WO?2005/016901和WO?2006/086984報到了手性合成方法；拆分方法已有酒石酸拆分（WO?2011/003423?A1）和二甲苯酰基酒石酸拆分（J.M.C.,1995，38.p.4380-4392）。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種使用L-2R，3R-二對硝基苯甲酰酒石酸Ⅱ作為拆分試劑，由Zicronapine消旋體Ⅰ制備Zicronapine光學(xué)單體Ⅴ的工藝。反應(yīng)式如下：

具體反應(yīng)步驟如下：

（1）將Zicronapine消旋體Ⅰ溶于極性溶劑，加入L-2R，3R-二對硝基苯甲酰酒石酸Ⅱ攪拌至全溶，冷卻至室溫，冰浴攪拌析晶，抽濾，即可得到化合物Ⅲ；

（2）將化合物Ⅲ溶于水中，加入堿或其水溶液調(diào)PH至弱堿性，有機(jī)溶劑萃取，濃縮有機(jī)相，殘渣重結(jié)晶，即得Zicronapine光學(xué)單體。

其中（1）所述的極性溶劑為丙酮，甲基異丁酮，甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、水或其混合物，優(yōu)選丙酮。

其中（1）所述的Zicronapine消旋體Ⅰ與拆分劑Ⅱ的摩爾比為0.5～2:1，優(yōu)選0.8～1:1。

其中（1）所述的反應(yīng)溫度為20～80℃，優(yōu)選30～40℃。

其中（2）所述酸為三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選三乙胺。

其中（2）所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯等，優(yōu)選乙酸乙酯。

其中（2）所述重結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或水，優(yōu)選異丙醇。

?????本發(fā)明所用拆分劑價廉易得，反應(yīng)條件溫和，所得產(chǎn)品光學(xué)純度高，產(chǎn)率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

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具體實施方式

Zicronapine消旋體3.0g溶于100ml丙酮，L-2R，3R-二對硝基苯甲酰酒石酸3.9g加入后升溫至35℃攪拌至全溶，停止加熱，冷卻至室溫，冰浴攪拌析晶，15min后有沉淀析出，懸濁液冰浴攪拌過夜，抽濾，濾餅溶于20ml水中，用三乙胺調(diào)PH值至8，有不溶物析出，乙酸乙酯萃取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯層，10ml冰水洗滌1次，30ml乙醇重結(jié)晶，收集針狀晶體45℃真空干燥12h，得產(chǎn)品1.39g，產(chǎn)率46%，光學(xué)純度99.7%（HPLC檢測）。