[發(fā)明專利]5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410006003.6
• 申請日: 2014-01-07
• 公開（公告）號: CN103739541A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設計）人: 侯建;劉超;王國平;郭璠
• 申請（專利權）人: 上海現(xiàn)代制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D211/86
• 分類號: C07D211/86
• 代理公司: 上海衡方知識產(chǎn)權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;林珍玉

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領域，具體涉及阿哌沙班的合成中間體5,6‐二氫‐3‐(4‐嗎啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮的制備方法。?

背景技術

阿哌沙班(1)，英語名稱為Apixaban，化學名l‐(4‐甲氧基苯基)‐7‐氧代‐6‐[4‐(2‐氧代哌啶‐1‐基)苯基]‐4,5,6,7‐四氫‐1H‐吡唑并[3,4‐c]吡啶‐3‐甲酰胺，CAS號為503612‐47‐3，具有如下的分子結構。?

多篇出版物包括專利WO03026652(A1)、WO03049681(A2)、CN101967145A、WO2012168364(A1)以及文獻Brad?DM,Scott?BT,Shiang?YC,et?al.J?Label?Compd?Radiopharm,2010,53(5-6):355-367等中公開了制備阿哌沙班工藝中核心反應，即由化合物2與化合物3衍生物進行反應構建帶吡唑環(huán)的化合物4，見以下反應式：?

在化合物3的結構中，當R₁為嗎啉基，R₂為4‐(2‐氧代哌啶‐1‐基)苯基時，對應為化合物(5)，其化學名為5,6‐二氫‐3‐(4‐嗎啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮；而在阿哌沙班合成工藝中以所述化合物(5)為關鍵中間體的合成研究最為深入和成熟。?

目前國際公開的化合物(5)合成工藝有：(1)專利WO20003049681；(2)文獻Jiang?Jian'an?and??Ji?Yafei.Synthetic?Communications,2013,43(1):72‐79；(3)專利CN101967145。?

專利WO20003049681報道的工藝路線1如下：?

路線1采用對4‐(3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶基)碘代苯(6)為起始物料，先與過量嗎啡啉反應得化合物7，在與2‐氧代哌啶發(fā)生Ullmann反應得化合物5。該方法選用了昂貴的碘代苯衍生物作為原料；采用的Ullmann反應條件苛刻，操作復雜，單步收率低，副產(chǎn)物多，同時Ullmann反應所采用催化劑Cu(PPh3)Br需要采用三苯基膦等刺激性物質(zhì)另行制備，上述不足使得路線設計不夠合理，合成成本較高，不適用于廣泛生產(chǎn)。?

文獻Jiang?Jian'an?and?Ji?Yafei.Synthetic?Communications,2013,43(1):72‐79以及專利CN101967145報道的工藝路線2如下：?

路線2采用對硝基苯胺為起始物料，經(jīng)成環(huán)反應得化合物9，再通過氯代，嗎啡啉取代得化合物11，經(jīng)硝基還原為胺后得化合物12，化合物12與5‐氯戊酰氯發(fā)生酰化‐環(huán)合反應得到化合物5。總收率51%。該路線規(guī)避了專利WO20003049681中的Ullmann反應，反應條件?相對溫和，應用性較強；但該路線在設計上欠缺合理性，主要表現(xiàn)在化合物11中的烯胺結構對酸敏感，其酰胺結構對強堿耐受度不高，故其后續(xù)的幾步反應都需要在中性至弱堿性中進行，從而使反應條件變苛刻；同時化合物11制備化合物12的過程中采用堿性的硫化物對硝基的還原不夠徹底，對酰胺鍵有破壞作用，使該步反應產(chǎn)生較多副產(chǎn)物，不利于相關中間體的分離純化，且相關雜質(zhì)可能隨后續(xù)反應帶入到最終產(chǎn)品中，降低終產(chǎn)品純度。該致命缺陷嚴重地限制了該路線的實際應用。?

通過以上3條路線的分析，合成阿哌沙班中間體‐5,6‐二氫‐3‐(4‐嗎啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮(5)的現(xiàn)有工藝存在以下缺點：合成路線不合理、反應副產(chǎn)物多、總收率低以及反應操作復雜或條件苛刻。?

鑒于上述的缺點，本發(fā)明尋求一條簡便易行且相對廉價的化合物5的合成路線。?

發(fā)明內(nèi)容