[發明專利]5,6-二氫-3-(4-嗎啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制備方法

有效

• 申請號: 201410006003.6
• 申請日: 2014-01-07
• 公開（公告）號: CN103739541A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發明（設計）人: 侯建;劉超;王國平;郭璠
• 申請（專利權）人: 上海現代制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D211/86
• 分類號: C07D211/86
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;林珍玉

1.一種5,6‐二氫‐3‐(4‐嗎啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮(5)的制備方法，包括以下步驟：

步驟(1).以N‐(4‐硝基苯基)‐3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶(10)為起始原料，與還原劑進行還原反應得到化合物13；

步驟(2).化合物13與5‐溴戊酰氯在催化劑和縛酸劑存在下發生酰化反應得到化合物14；

步驟(3).化合物14在環合縮合劑的存在下反應得到化合物15；

步驟(4).化合物15與嗎啡啉在堿存在下反應得到化合物5；反應路線為：

2.如權利要求1所述制備方法，其特征在于，

所述步驟(1)中，將化合物10溶于溶劑中，一定溫度下加入還原劑反應，檢測反應結束后，分離產物得化合物13；

所述步驟(2)中，將化合物13、催化劑與縛酸劑溶于溶劑中，一定溫度下滴加5‐溴戊酰氯，滴畢，檢測反應結束后，加水洗滌，分液，有機層減壓蒸餾，重結晶，得到固體14；

所述步驟(3)中，將化合物14溶于溶劑中，加入環合縮合劑，攪拌至檢測反應結束，加水洗滌，分液，有機層減壓蒸餾，所得固體經純化得化合物15；

所述步驟(4)中，將化合物15加入到溶劑中，升溫，加入堿，保溫攪拌至檢測反應結束，分離產物得化合物5。

3.如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，在所述步驟(1)中，所述還原劑選自SnCl₂、SnCl₂·2H₂O、Na₂S₂O₄、鋅粉、鐵粉、NaBH₄、LiAlH₄；優選SnCl₂、SnCl₂·2H₂O、Na₂S₂O₄和鋅粉。

4.如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，在所述步驟(1)中，所述還原劑與原料10的比例為4:1‐1:1；所述反應溫度為10℃‐回流。

5.如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，在所述步驟(2)中，所述催化劑選自DMF、4‐二甲氨基吡啶；優選4‐二甲氨基吡啶。

6.如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，在所述步驟(2)中，所述縛酸劑選自于常用的有機堿和無機堿，包括NaOH、Na₂CO₃、KHCO₃、吡啶、三乙胺、4‐二甲氨基吡啶；優選三乙胺和吡啶。

7.如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，在所述步驟(2)中，5‐溴戊酰氯與化合物13的比例為2:1‐0.8:1；優選1.5:1‐1:1。

8.如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，在所述步驟(3)中，所述環合縮合劑選自于NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Li₂CO₃、NaH、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰；優選KOH和叔丁醇鋰。

9.如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，在所述步驟(3)中，所述環合縮合劑與化合物14的比例為4:1‐0.5:1；優選4:1‐2:1。

10.如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，在所述步驟(4)中，所述堿選自于常用的有機堿或無機堿，包括三乙胺、四丁基氫氧化銨、NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、Li₂CO₃、NaH、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰；優選Li₂CO₃。

11.如權利要求1或2所述制備方法，其特征在于，在所述步驟(4)中，所述堿與化合物15的比例為2:1‐0.3:1；優選1:1‐0.5:1。

12.如權利要求1或2所述制備方法中，其特征在于，在所述步驟(4)中，所述反應溫度為50℃‐150℃，優選100℃‐110℃。