[發明專利]口服睪酮酯制劑以及包含其的治療睪酮缺乏癥的方法

有效

• 申請號: 201410005764.X
• 申請日: 2010-04-12
• 公開（公告）號: CN103705462A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 羅伯特·E·杜德里;帕納約蒂斯·P·康斯坦丁尼德斯
• 申請（專利權）人: 克勞拉斯醫療有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/568;A61K47/12;A61K47/34;A61P5/26;A61K47/44
• 代理公司: 北京市路盛律師事務所 11326
• 代理人: 馮云

本申請是申請日為2010年04月12日，國際申請號PCT/US2010/030788，國家申請號為201080066142.8，發明名稱為“口服睪酮酯制劑以及包含其的治療睪酮缺乏癥的方法”的申請的分案申請。

技術領域

本發明一般涉及用于治療睪酮缺乏癥的睪酮酯的口服制劑。更具體地，本發明涉及包含具有增強并延長的吸收和藥代動力學的十一酸睪酮（TU）的藥物組合物。

發明背景

睪酮（T）是在睪丸間質細胞中產生的一種主要雄性激素并負責男性性器官和第二性征（例如，聲音低沉、肌肉發育、面部毛發等）的正常生長、發育以及維持。在成年期，睪酮是睪丸以及其附屬結構（前列腺和精囊）正常功能、幸福感以及維持性欲、勃起能力所必需的。

睪酮缺乏癥—以低血清T濃度為特征的T分泌不足—可引起男性醫學病癥（例如，性腺機能減退）。與男性性腺機能減退相關的癥狀包括陽痿和性欲減退、疲勞和沒有精力、情緒低落、第二性征退化、肌肉重量減少以及脂肪重量增加。而且，男性性腺機能減退是骨質疏松癥、代謝綜合癥、II型糖尿病和心血管疾病的一個危險因素。

可商購獲得多種睪酮替代療法來治療男性性腺機能減退。藥物制劑包括以肌內注射液、植入物、烷基化T（例如，甲基睪酮）的口服片劑、局部凝膠或局部貼片形式的睪酮和睪酮衍生物。但是，目前所有T療法未能適當地提供一種遞送T的簡易且臨床有效的方法。例如，肌內注射使人疼痛并與劑量間血清T水平的顯著波動相關；T貼片普遍與在正常值以下的T水平（即，臨床上無效）相關且通常引起實質皮膚刺激；而T凝膠已與T從使用者不安全地轉移到婦女和兒童相關。同樣，唯一“批準的”口服T療法，甲基睪酮，則與顯著肝毒性的出現相關。因此，久而久之，目前治療睪酮缺乏癥的方法苦于順從性不佳并且因此導致不令人滿意的低T男性治療。

睪酮以及其酯的生物利用率不佳—因為首過腸道和肝臟代謝顯著—或無效—因為身體不能從其睪酮前藥中釋放出睪酮。例如，睪酮和側鏈長度少于10個碳的睪酮酯主要是通過門脈循環吸收，導致大量（如果不是全部）首過代謝。長碳鏈（即，14或更多個碳）脂肪酸酯可被腸淋巴吸收，但脂肪酸鏈長度越長，酯酶水解酯釋放睪酮的速率和程度越低，因此藥理活性不佳（即，臨床上無效）。

除了睪酮酯的選擇外，睪酮酯的制劑提出了獨特挑戰。胃腸道環境本質上明顯呈水性，這要求藥物必須溶解以供吸收。然而，睪酮（尤其是其酯）極難溶于水和水性介質，并且即使T或T酯最初溶于制劑中，制劑必須能夠使藥物維持可溶或分散形式，而不沉淀或另在體內從溶液中析出（雖然此性質可在體外測試，例如，通過將制劑內容物在模擬腸液中混合）。而且，口服T制劑必須根據所需釋放曲線有效地釋放T或T酯。因此，T或T酯的有效制劑必須使良好溶解性與最佳釋放以及滿足目標血漿或血清濃度曲線之間平衡。

因為這些以及其他的原因，美國食品藥品管理局（FDA）迄今仍未批準睪酮或睪酮酯的口服制劑。實際上，迄今唯一被FDA批準的口服睪酮產品是甲基睪酮（其中，甲基與睪酮“核”的C-17位共價結合以抑制肝代謝；同時注意，甲基睪酮并非睪酮的前藥）而且該批準發生在幾十年前。不幸地是，甲基睪酮的使用與肝毒性的發生率顯著相關，因此很少開此藥來治療低睪酮男性。

如上所述，睪酮的脂肪酸酯對身體提供另一種形式的潛在睪酮遞送（即，以“前藥”形式）。一經吸收，睪酮可通過非特異性組織和血漿酯酶的作用從其酯中釋放出來。而且，如通過其正辛醇-水分配系數（log?P）值所確定，通過增加睪酮部分的相對疏水性和所得分子的親油性，該前藥可至少部分地通過腸淋巴而被吸收，從而減小肝的首過代謝。一般而言，log?P值為至少5并且油溶性為至少50mg/mL的親油性化合物主要是通過淋巴系統輸送。

雖然具有前景，但是睪酮前藥，包括睪酮酯，未以達到性腺機能正常水平的有效且持續血清睪酮水平（即，平均血清T濃度在約300-1100ng/dL范圍內）的方式配制。實際上，睪酮前藥(包括睪酮酯)的口服施用的藥物制劑，仍未被FDA批準。

因此，仍需要一種睪酮酯的口服制劑，其提供最佳的血清睪酮水平，其在延長的時間段內在臨床上有效地治療性腺機能減退的男性（即，血清T濃度≤300ng/dL的那些男性）。

發明概要