[發明專利]一種2-氨基噻吩衍生物的簡便合成方法有效

申請號：	201410005123.4	申請日：	2014-01-04
公開（公告）號：	CN103739588A	公開（公告）日：	2014-04-23
發明（設計）人：	戚聿新;李新發;鞠立柱;張明峰	申請（專利權）人：	新發藥業有限公司
主分類號：	C07D333/36	分類號：	C07D333/36
代理公司：	濟南金迪知識產權代理有限公司 37219	代理人：	楊磊
地址：	257513***	國省代碼：	山東;37
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	一種氨基噻吩衍生物簡便合成方法
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

技術領域

本發明涉及一種2-氨基噻吩衍生物的簡便合成方法，屬于醫藥生物化工技術領域。

技術背景

細胞外的嘌呤和嘧啶是重要的信號分子，它們能通過細胞膜上的受體發揮生物學作用，這些受體主要分為P1和P2兩大家族，P1受體家族（又稱腺苷受體）有A1、A2a、A2b、和A3這四種亞型。A1腺苷受體別構增進劑2-氨基-3-（4-氯）苯甲酰基-4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩，能夠用于治療由A1腺苷受體介導的病癥。CN200980116511.7中提到A1腺苷受體別構增進劑是通過穩定化腺苷A1受體-G-蛋白復合物的高親和性狀態而表現出增強腺苷A1受體功能的一類化合物，這種性質可以通過激動劑與腺苷A1受體的放射性配體結合的增加來測量。增加激動劑結合的增強劑可以通過加速激動劑與受體的結合或通過延遲“受體-配體”復合物的解離來實現這一點，因此，必須結合到與激動劑識別位點不同的位點上。該推斷的位點被稱為別構位點，并推測與該位點結合并增強激動劑效應的化合物被稱為“別構增強劑”。A1腺苷受體別構增進劑用于治療疼痛，特別是慢性疼痛，例如神經性疼痛和炎性疼痛、心臟疾病或障礙，例如心律失常、陣發性室上性心動過速、心絞痛、心肌梗塞和中風、神經病學疾病或損傷、睡眠障礙、癲癇和抑郁癥。關于該A1腺苷受體別構增強劑2-氨基-3-（4-氯）苯甲酰基-4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩的合成方法，文獻The?Journal?of?Organic?Chemistry,2008.Vol.51.No.18提供了一種反應路線：

該反應路線反應步驟多，路線長，導致總收率低。另外，反應后處理步驟繁瑣，最后一步脫保護基用到水合肼，原料劇毒，限制了該路線的放大和工業化生產的發展。

CN200980116511.7中提供的合成路線如下：

該路線同樣沒有避免水合肼等原料的應用，步驟繁瑣，原料成本高，環境污染嚴重，以上原因嚴重限制了2-氨基-3-（4-氯）苯甲酰基-4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩的合成工藝工業應用。

發明內容

針對以上現有技術合成路線的不足，本發明提供一種2-氨基噻吩衍生物的簡便合成方法，具體地說是關于2-氨基-3-（4-氯）苯甲酰基-4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩的簡便合成方法。

本發明的技術方案如下：

一種2-氨基-3-（4-氯）苯甲酰基-4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩的簡便合成方法，包括以下步驟：

（1）在30-40℃溫度范圍內、無機堿存在的條件下，將一氯丙酮滴加到取代哌嗪中，反應溫度30-70℃條件下，使一氯丙酮與取代哌嗪縮合反應生成哌嗪衍生物Ⅱ;

式II中，R為甲基、乙基、丙基、正辛基、芐基或芳基；

（2）按摩爾比為1.0～1.2:1取哌嗪衍生物Ⅱ、對4-氯苯甲酰基乙腈，與有機溶劑、硫磺混合，滴加有機胺，保溫25-65℃反應生成式I的目標產物2-氨基-3-（4-氯）苯甲酰基-4-（N-烷基/芳基哌嗪-N′-）甲基噻吩：

式Ⅰ中R與式Ⅱ中R同義。

根據本發明優選的，所述取代哌嗪選自甲基哌嗪、乙基哌嗪、正丙基哌嗪、異丙基哌嗪、正辛基哌嗪、芐基哌嗪或1-(噻吩-3-甲基)哌嗪。