[發明專利]一種辛伐他汀側鏈的酰基供體制備方法

有效

• 申請號: 201410003395.0
• 申請日: 2014-01-06
• 公開（公告）號: CN103772248A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 李斌;鄧陽生
• 申請（專利權）人: 蘇州漢酶生物技術有限公司
• 主分類號: C07C327/32
• 分類號: C07C327/32;C07C69/30;C07C67/03
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;汪青

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種辛伐他汀側鏈的酰基供體制備方法及辛伐他汀銨鹽的制備方法。?

背景技術

辛伐他汀由美國默克公司開發的他汀類（statin）的降血脂藥物，為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制內源性膽固醇的合成，為血脂調節劑。該品于1988年首次上市，1991年12月獲美國FDA批準，2000年美國默克的舒降之（Zocor）在全球銷售榜上排在第二名，銷售額為52.8億美元，2001年達到66.7億美元，2002年為55.8億美元，具有巨大的市場需求。?

辛伐他汀是以洛伐他汀為原料半合成而成的HMG-CoA還原酶抑制劑，土曲霉發酵產物的合成衍生物，其合成流程圖參見附圖7。?

目前工業界生產辛伐他汀的方法主要分為化學合成法，發酵法和生物轉化法，其中，生物轉化法以其綠色環保，低成本等明顯優勢而將逐步替代現有化學法和發酵法。?

生物轉化法，近期公開的專利CN201080055195.X，CN201080043600.6通過使用過表達LovD的大腸桿菌菌株和可穿透細胞膜的硫酯二甲基丁酰-S-甲基巰基丙酸酯（DMB-S-MMP，methyl3-（2,2,-dimethylbutanoylthio)propanoate），開發了將莫納可林J酸（CAS：132748-10-8)轉化為辛伐他汀酸的全細胞生物催化方法。該專利不僅公開了參與該生物轉化的重組酰化轉移酶LovD及其突變體相關酶學性質，而且公開了參與該生物轉化的不同種類的辛伐他汀酰基供體。而硫酯二甲基丁酰-S-甲基巰基丙酸甲酯（DMB-S-MMP）是該發明專利公開的高效的酰基供體。存在的問題是：1,酰基供體甲酯側鏈合成原料成本高；2，酰基供體甲酯側鏈在反應體系中產生的3-巰基丙酸甲酯穩定性差，易于水解為3-巰基丙酸，而3-巰基丙酸水溶性大，沸點高，難于回收而增加原料成本并對環境造成污染；3，3-巰基丙酸易使辛伐他汀產品降解，影響產品的質量；4，溶劑使用量大，生產成本高，產品市場競爭力有限。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種合成成本低的辛伐他汀側鏈的酰基供體制備方法。?

本發明所要解決的另一技術問題是提供采用上述辛伐他汀側鏈的酰基供體制備辛伐他汀銨鹽的方法。?

為解決以上技術問題，本發明采取如下技術方案：?

一種辛伐他汀側鏈的酰基供體的制備方法，包括如下步驟：?

步驟（1）：在氮氣的保護下，無水乙醇、3-巰基丙酸在氫離子的存在下，在60℃～90℃下反應10～16小時，得到3-巰基丙酸乙酯；?

步驟（2）：所述的3-巰基丙酸乙酯與2,2-二甲基丁酰氯在有機溶劑的存在下，反應生成所述的辛伐他汀側鏈的酰基供體2,2-二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯。?

具體地，步驟（1）中，所述的無水乙醇和所述的3-巰基丙酸在濃硫酸與無水硫酸鈉的存在下進行反應。?

具體地，步驟（1）得到的3-巰基丙酸乙酯經蒸餾除去多余的無水乙醇后，進行步驟（2）。?

具體地，步驟（1）得到的3-巰基丙酸乙酯加入冰水，然后經有機溶劑萃取、洗滌、干燥、過濾、去除所述的有機溶劑或不去除所述的有機溶劑，進行步驟（2）。?

具體地，步驟（2）中，在氮氣保護下，所述的3-巰基丙酸乙酯與2,2-二甲基丁酰氯在有機溶劑的存在下，于-10℃～10℃，反應3～4小時，然后自然升溫至10℃～30℃，繼續反應5～24小時，然后向反應體系中加入冰水后，調節所述反應體系的pH為6～8，所述反應體系經分離、干燥、過濾、去溶劑后，即得所述的辛伐他汀側鏈的酰基供體2,2-二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯。?

具體地，所述的有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。?

具體地，步驟（2）中，所述的反應在有機堿或無機堿的存在下反應。?

具體地，所述的有機堿為三乙胺或二異丙基乙胺，所述的無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。?

具體地，所述的3-巰基丙酸乙酯與所述的2,2-二甲基丁酰氯的質量比為1:1～1.2。?

具體地，所述的3-巰基丙酸與所述的2,2-二甲基丁酰氯的質量比為1:0.55～1.3。?