[發(fā)明專利]一種辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410003395.0
• 申請日: 2014-01-06
• 公開（公告）號: CN103772248A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設計）人: 李斌;鄧陽生
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州漢酶生物技術有限公司
• 主分類號: C07C327/32
• 分類號: C07C327/32;C07C69/30;C07C67/03
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛(wèi);汪青

1.?一種辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

步驟（1）：在氮氣的保護下，無水乙醇、3-巰基丙酸在氫離子的存在下，在60℃~?90℃下反應10~16小時，得到3-巰基丙酸乙酯；

步驟（2）：所述的3-巰基丙酸乙酯與2,2-二甲基丁酰氯在有機溶劑的存在下，反應生成所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體2,2-二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯。

2.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于：步驟（1）得到的3-巰基丙酸乙酯經(jīng)蒸餾除去多余的無水乙醇后，進行步驟（2）。

3.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于：步驟（1）得到的3-巰基丙酸乙酯加入冰水，然后經(jīng)有機溶劑萃取、洗滌、干燥、過濾、去除所述的有機溶劑或不去除所述的有機溶劑，進行步驟（2）。

4.?根據(jù)權(quán)利要求1所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于：步驟（2）中，在氮氣保護下，所述的3-巰基丙酸乙酯與2,2-二甲基丁酰氯在有機溶劑的存在下，于-10℃~10℃，反應3~4小時，然后自然升溫至10℃~30℃，繼續(xù)反應5~24小時，然后向反應體系中加入冰水后，調(diào)節(jié)所述反應體系的pH為6?~?8，所述反應體系經(jīng)分離、干燥、過濾、去溶劑后，即得所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體2,2-二甲基丁酸-3-巰基丙酸乙酯。

5.?根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于：所述的有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。

6.?根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備方法，其特征在于：步驟（2）中，所述的反應在有機堿或無機堿的存在下反應。

7.?根據(jù)權(quán)利要求6所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體的制備方法，其特征在于：所述的有機堿為三乙胺或二異丙基乙胺，所述的無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

8.?根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體的制備方法，其特征在于：所述的3-巰基丙酸乙酯與所述的2,2-二甲基丁酰氯的質(zhì)量比為1:1~1.2；所述的3-巰基丙酸與所述的2,2-二甲基丁酰氯的質(zhì)量比為1:0.55~1.3。

9.?一種用權(quán)利要求1至4中任一項所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體制備辛伐他汀銨鹽的方法，其特征在于：底物莫納可林J酸、所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體和氨水在重組酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下反應生成所述的辛伐他汀銨鹽，所述的底物與所述的辛伐他汀側(cè)鏈的酰基供體的質(zhì)量比為1:0.8~1，所述的反應在pH為9.5~10的條件下進行。

10.?根據(jù)權(quán)利要求9所述的辛伐他汀銨鹽的制備方法，其特征在于：在起始反應體系中，所述的底物的濃度為0.06~0.15g/ml，所述的底物與所述的氨水的質(zhì)量比為1:0.2~0.7。