[發(fā)明專利]一種制備鹽酸普拉格雷的新工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410002939.1
• 申請日: 2014-01-06
• 公開（公告）號: CN103694251B
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁宇;陶義華;陳端騰
• 申請（專利權(quán)）人: 南京簡成醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了普拉格雷的新型合成工藝，提出了以4，5，6，7?四氫噻吩并[3，2?c]吡啶，苯甲醛，三乙酰氧基硼氫化鈉為起始原料先經(jīng)芐基保護(hù)生成5?芐基?4，5，6，7?四氫噻吩并[3，2?c]吡啶。再與氫溴酸溴化得到2?溴?5?芐基?4，5，6，7?四氫噻吩并[3，2?c]吡啶。然后以醋酸鈀為催化劑，XPhos為配體催化合成2?乙酰氧基?5?芐基?4，5，6，7?四氫噻吩并[3，2?c]吡啶。再經(jīng)加氫脫芐，最后與α?溴代鄰氟芐基環(huán)丙基酮偶聯(lián)得到目標(biāo)分子2?乙酰氧基?5?(α?環(huán)丙基羰基?2?氟芐基)?4，5，6，7?四氫噻吩并[3，2?c]吡啶鹽酸鹽，即鹽酸普拉格雷。此方法路線簡便新穎、原料易得、條件溫和、操作方便，總收率80?90％，適合放大生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸普拉格雷的制備方法。

背景技術(shù)

血栓可使主要器官發(fā)生缺血和梗塞，也可引起水腫和靜脈功能不全，從而引發(fā)各種機(jī)能障礙。目前用于臨床的抗血栓代表藥物為阿司匹林、氯吡格雷和阿西單抗。氯吡格雷的作用強(qiáng)度比阿司匹林強(qiáng)、副作用小，臨床用于治療動脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動脈綜合癥、預(yù)防冠狀動脈呢支架植入術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。普拉格雷是與氯吡格雷類似的四氫噻吩并吡啶類化合物，臨床三期顯示出優(yōu)于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望成為一個良好的抗血栓藥物。

普拉格雷的化學(xué)名稱為2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，日本Sankyo公司在中國的專利ZL92111584.9公開了一種普拉格雷的合成方法，該方法是用2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶和α-溴代鄰氟芐基環(huán)丙基酮2為原料，堿性條件下偶聯(lián)得到5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶3，然后經(jīng)酰基化得到2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶。上述方法的缺陷在于2-氧-2，4，5，6，7，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶作為制備普拉格雷的重要原料，目前在市場上并沒有廉價的工業(yè)品可買。美國專利US470510公開的現(xiàn)有技術(shù)中，其合成方法是由4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在低溫下與正丁基鋰、硼酸三丁酯反應(yīng)得到5-三苯甲基-2-氧-2，4，5，6，7α-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，最后與甲酸反應(yīng)得到的。其反應(yīng)條 件比較苛刻，需要-40℃的低溫，同時正丁基鋰易燃易爆，會給放大生產(chǎn)帶來危險。

鑒于普拉格雷良好的藥用前景，因此需要開發(fā)一種經(jīng)濟(jì)、安全、簡便的制備普拉格雷的新方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種普拉格雷的制備方法，該制備方法在制備中間體時使有催化量的金屬催化劑醋酸鈀一步合成2-乙酰氧基-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，克服了傳統(tǒng)工藝中原料采購難、反應(yīng)條件苛刻、路線繁瑣等缺陷，采用本路線合成普拉格雷，總收率達(dá)到80-90％，比現(xiàn)有的方法高。此外，原料易得、催化劑可回收、操作簡單，適合于工業(yè)放大生產(chǎn)。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明普拉格雷的制備方法包括如下步驟：

1)以4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，苯甲醛，三乙酰氧基硼氫化鈉為起始原料，二氯甲烷為溶劑，經(jīng)還原胺化合成5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶。

2)將5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在氫溴酸、雙氧水共同作用下溴化得到2-溴-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶。