[發明專利]一種制備鹽酸普拉格雷的新工藝

有效

• 申請號: 201410002939.1
• 申請日: 2014-01-06
• 公開（公告）號: CN103694251B
• 公開（公告）日: 2018-08-10
• 發明（設計）人: 袁宇;陶義華;陳端騰
• 申請（專利權）人: 南京簡成醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種普拉格雷的合成工藝，其特征在于依次包括如下步驟：

1).4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶經還原胺化合成5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，收率85-95％；

2).5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在酸性條件下溴化得到2-溴-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，收率80-90％；

3).2-溴-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶經偶聯反應得到關鍵中間體2-乙酰氧基-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶；

4).2-乙酰氧基-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶經氫化脫芐基得到2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，收率90-98％；

5).2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶與α-溴代鄰氟芐基環丙基酮偶聯得到普拉格雷，收率80-90％；

2.根據權利要求1所述的普拉格雷的合成工藝，其特征在于所述步驟1)的反應在如下條件下進行：以4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，苯甲醛，三乙酰氧基硼氫化鈉為起始原料，二氯甲烷為溶劑，經還原胺化合成5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，其為物料的摩爾比為：4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶與苯甲醛的摩爾比為1∶1～3，4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶和三乙酰氧基硼氫化鈉的摩爾比為1∶1～5，溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯，反應溫度為-10～10℃，反應時間為2～5小時。

3.根據權利要求1所述的普拉格雷的合成工藝，其特征在于所述步驟2)的反應在如下條件下進行：2-溴-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的合成，用5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶、氫溴酸、雙氧水為原料，乙酸、甲醇為溶劑，5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶和氫溴酸的摩爾比為1∶1～4，5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶和雙氧水的摩爾比為1∶1～5，反應時間5～10小時，反應溫度為20-30℃。

4.根據權利要求1所述的普拉格雷的合成工藝，其特征在于所述步驟3)的反應在如下條件下進行：2-乙酰氧基-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的合成，在以2-溴-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶為原料，以醋酸鈀為催化劑，XPhos為配體，醋酸鈉為堿和乙酰氧基化試劑，DMF為溶劑，2-溴-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶與醋酸鈀摩爾比為1∶0.01～0.10，2-溴-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶與XPhos摩爾比1∶0.01～0.20，反應溫度為50～100℃，反應時間為5～15小時。

5.根據權利要求1所述的普拉格雷的合成工藝，其特征在于所述步驟4)的反應在如下條件下進行：2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶的合成，反應原料為2-乙酰氧基-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，反應溶劑為乙醇、甲醇，催化劑為氫氧化鈀碳，2-乙酰氧基-5-芐基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶和氫氧化鈀碳的質量比為1∶0.1，反應時間為6～15小時，反應溫度為20～30℃。

6.根據權利要求1所述的普拉格雷的合成工藝，其特征在于所述步驟5)的反應在如下條件下進行：以2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶和α-溴代鄰氟芐基環丙基酮為原料，氫化鈉做堿，溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷，2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶和α-溴代鄰氟芐基環丙基酮的摩爾比為1∶0.9～1.1，2-乙酰氧基-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶和氫化鈉的摩爾比為1∶1～3，反應溫度為20～30℃，反應時間為2～10小時。