[發明專利]CDDO乙基酯的多晶型物及其用途有效

申請號：	201410002086.1	申請日：	2012-12-06
公開（公告）號：	CN103755767A	公開（公告）日：	2014-04-30
發明（設計）人：	張曉紅;律嵩;孫文東;劉锎揚;韓春磊	申請（專利權）人：	北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司;王志健;張曉紅
主分類號：	C07J63/00	分類號：	C07J63/00;A61K31/56;A61P35/00;A61P29/00;A61P19/02;A61P1/00;A61P9/00;A61P3/10;A61P3/04;A61P9/12;A61P9/10;A61P13/12;A61P25/00;A
代理公司：	北京航忱知識產權代理事務所(普通合伙) 11377	代理人：	張華
地址：	100176 北京市大興區北京經濟技***	國省代碼：	北京;11
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摘要：
搜索關鍵詞：	cddo 乙基多晶及其用途
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【說明書】：

交叉參考的相關申請

本申請要求2012年9月28日提交的國際申請號為PCT/CN2012/082278的PCT國際申請的優先權，該在先申請的全部內容在此通過引用并入本文。

技術領域

本申請涉及三萜系化合物，乙基2-氰基-3,12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)雙烯-28-酯（CDDO乙基酯）的多晶型形態，及利用它們的至少一種多晶型形態治療各種疾病狀態，一般是與炎癥有關的疾病狀態的方法。

背景技術

三萜系化合物是通過植物里角鯊烯的環化反應進行生物合成。雖然三萜系化合物是候選的藥物化合物，但是這些天然生成的分子表現出相對較弱的生物活性。因此，化學家們已嘗試合成效力提高的類似化合物（Honda等人，1997和1998）。

據報道，一些合成的類似化合物抑制了由IFN-γ或LPS刺激的巨噬細胞中細胞因子可誘導的一氧化氮合酶（iNOS）和環氧酶-2（COX-2）的重新形成（Suh等人，1998；Honda等人，2002）。其中，2-氰基-3,12-二氧代齊墩果烷-1,9（11）雙烯-28-酯（CDDO）顯示出抗炎性和抗增殖的活性（Honda等人，1998和2000）。如所述的，三萜系化合物作為iNOS活性的抑制物，特別是對NO的產生的抑制作用的研究，顯示了CDDO和CDDO甲基酯的高效力（IC₅₀<lnM水平）。參見Honda等人（2000）。無論怎樣，相信它們的治療潛能還沒有完全被利用，迄今為止CDDO乙基酯則更少。

為了認識如式Ⅰ所示的CDDO乙基酯的治療潛能，本發明人研究了該化合物的多晶型形態。因此，發明人揭示了CDDO乙基酯的三種晶型形態，這三種晶型形態具有一些有利的性質（例如，較好的藥物代謝動力學性能和較高的系統暴露），這使它們成為理想的候選新藥。

發明內容

一方面，本發明提供式Ⅰ所示的化合物的多晶型物，和/或它的水合物或溶劑化物。

其中，這些多晶型物包括式Ⅰ所示化合物的至少兩種基本上純的晶體形態和一種基本上純的玻璃態固體形態。為了方便，這兩種晶體形態在此命名為形態Ⅰ和形態Ⅱ。

在一些實施方式中，多晶型物是式Ⅰ所示化合物的玻璃態固體形態，它的特點是，Tg為52℃±10℃。

在另一些實施方式中，多晶型物是式Ⅰ所示化合物的玻璃態固體形態，它的特點是，它的X-射線粉末衍射圖在衍射角2θ為大約14.3°處具有特征峰。

在另一些實施方式中，式Ⅰ所示化合物的玻璃態固體形態的特點是，它的純度≥85%（即：至少是85%）。在另外一些實施方式中，它的純度至少是95%或99%。

在另一些實施方式中，該多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶體形態I，它的特點是，它的X-射線粉末衍射圖在衍射角2θ為大約10.3°，14.1°和14.6°處具有特征峰。

在另一些實施方式中，該多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶體形態I，它的特點是，它的X-射線粉末衍射圖在衍射角2θ為大約10.3°，14.1°，14.6°，15.8°，16.6°和19.6°處具有特征峰。

在另一些實施方式中，該多晶型物是式Ⅰ所示化合物的晶體形態I，它的特點是，它的X-射線粉末衍射圖具有特征峰，表示晶面間距為和

本發明所述多晶型物的實施方式的另一部分是晶體形態Ⅰ。

在一些這樣的實施方式中，式Ⅰ所示化合物的晶體形態Ⅰ的特點是，它的X-射線粉末衍射圖在衍射角2θ為大約10.3°，14.1°，14.6°，15.7°，和16.6°處具有特征峰。