[發(fā)明專利]2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑類化合物及其制備方法與應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410001633.4
• 申請日: 2014-01-02
• 公開（公告）號: CN103739550A
• 公開（公告）日: 2014-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊照;王志祥;方正;郭凱;韋萍
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;C07D401/12;C07D401/14;C07D403/12;C07D417/14;C07D417/12;C07D413/12;C07D405/12;C07D409/12;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有抗腫瘤活性的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑類化合物及其制備方法與應用。?

背景技術(shù)

蛋白激酶是一類催化蛋白質(zhì)中特定的酪氨酸、纈氨酸或蘇氨酸殘基的羥基基團磷酸化的酶。這種磷酸化可干擾蛋白質(zhì)的功能，因此，蛋白激酶在調(diào)節(jié)各種細胞過程（包括代謝、細胞增生、細胞分化和細胞存活）及血管生長中起關(guān)鍵作用。這些過程與腫瘤、糖尿病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生相關(guān)，尤其對實體腫瘤的生長而言是必需的。?

21世紀以來，科學家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了很多能夠抑制蛋白激酶活性的小分子結(jié)構(gòu)對細胞異常增生及血管生長有關(guān)的疾病，尤其是癌癥。其中含有吲唑結(jié)構(gòu)和芳香脲結(jié)構(gòu)被證明是藥效團，目前已有多種成功的范例，表現(xiàn)出對多種蛋白激酶有抑制作用，具有抗腫瘤生長與抗血管生成雙重活性，表現(xiàn)出對多種腫瘤尤其是實體腫瘤療效。?

其中，帕唑帕尼（Pazopanib）鹽酸鹽于2009年10月獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，該藥是由葛蘭素史克研發(fā)的一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對VEGF-2、C-kit和PDGFR等均有抑制作用，具有理想的口服生物利用度和較好的藥代動力學性質(zhì)，毒副作用小，具有抗血管生成和抑制腫瘤生長雙重作用。主要用于晚期腎細胞癌患者的治療，同時對非小細胞癌、肉瘤等多種腫瘤有抑制作用。?

小分子蛋白激酶抑制劑的開發(fā)尚處于起步階段，人們渴望得到對靶標激酶具有高親和力并對與細胞異常增殖及血管生長相關(guān)的疾病有良好治療作用的新藥。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明主要參照帕唑帕尼基本結(jié)構(gòu)，結(jié)合構(gòu)效關(guān)系報道，保留藥效團2,3-二甲基-2H-吲唑基本母核，采用生物電子等排原理，設(shè)計在6位上引入芳香脲基團，以期得到具有抗腫瘤等藥理活性的潛在藥物。?

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種能夠抑制某些蛋白激酶從而產(chǎn)生抗腫瘤活性的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑類化合物。?

本發(fā)明還要解決的技術(shù)問題是提供上述化合物的制備方法。?

本發(fā)明最后要解決的技術(shù)問題是提供上述化合物的應用。?

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：?

一種由下述通式（Ⅰ）表示的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑類化合物、藥用鹽或其溶劑化合物：?

其中，R為H或甲基；Ar為取代或未取代的苯基或芳雜基；?

所述的芳雜基為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基、喹啉-4-基、吲唑-6-基、異噁唑-3-基、吡咯-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基、咪唑-4-基或吲哚-5-基；所述的芳雜基優(yōu)選為哌嗪-1-基、嘧啶-2-基、吡唑-1-基或喹啉-4-基。?

所述的取代的苯基、芳雜基為以鹵素、羥基、硝基、氰基、芳香氧基、氨基、C1-4的烷基或C1-4的烷氧基、氨磺酰基或甲胺酰基取代的苯基、芳雜基；所述的取代的苯基、芳雜基優(yōu)選為以鹵素、氰基、芳香氧基或氨基取代的苯基、芳雜基。?

所述的鹵素為氟、氯或溴。所述的鹵素優(yōu)選為溴。?

優(yōu)選的，本發(fā)明的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑類化合物（Ⅰ）結(jié)構(gòu)式如下：?

本發(fā)明定義的2,3-二甲基-6-脲-2H-吲唑類化合物（Ⅰ）除了上述30種結(jié)構(gòu)式表述的化合物外，還可舉出如下化合物：?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-苯基脲；?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-羥基苯基)脲；?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-甲基-4-氯苯基)脲；?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-甲基-4-氰基苯基)脲；?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-4-硝基苯基)脲；?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(4-丁基苯基)脲；?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(3-乙氧基苯基)脲；?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-甲基-4-氯-6-氟苯基)脲；?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2-氯-3-硝基苯基)脲；?

N-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N’-(2,4-二氯苯基)脲；?