[發(fā)明專利]一種重要四氫異喹啉衍生物中間體及其合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410000496.2
• 申請日: 2014-01-02
• 公開（公告）號: CN103772278A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 鄧澤平;陳芳軍;蔣江平
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D217/04
• 分類號: C07D217/04
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• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種重要四氫異喹啉衍生物中間體及其新型合成方法，特別涉及化合物2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸及其合成方法。?

技術(shù)背景

化合物2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸，英文化學(xué)名為2-benzyl-8-bromo-1,2,3,4-tetra?hydroisoquinoline，CAS：1053656-29-3，結(jié)構(gòu)式為：?

四氫異喹琳衍生物是現(xiàn)代藥物的重要成分和新藥研發(fā)的源泉。它們具有抗高血壓、抗真菌、抗心律失常、抗病毒、抗菌及很強的抗氧化活性等廣泛的生物活性。四氫異喹琳類生物堿被發(fā)現(xiàn)的歷史不算很長，1974年，加拿大科學(xué)家Kluepfel等從土壤中的葡萄牙鏈霉菌所產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物中，分離得到第一例具有抗腫瘤活性的四氫異哇琳生物堿。隨著對植物本身化學(xué)成分研究的不斷深入，越來越多新的四氫異喹琳天然產(chǎn)物被提取出來，由于該類天然產(chǎn)物具有化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特、含量低以及生物活性顯著的特點，使其成為眾多科學(xué)家的關(guān)注的焦點，人們開始將目光投向這些化合物的全合成研究。而本發(fā)明所涉及的化合物2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸為這些化合物的全合成提供了一個重要的中間體，通過對該中間體進行結(jié)構(gòu)修飾，可得到各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的四氫異喹琳衍生物。?

目前，未見有其他專利文獻報道該化合物及其合成方法。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種重要四氫異喹啉衍生物及其合成方法，以8-溴異喹啉與芐溴為起始原料，經(jīng)過成鎓鹽、還原、氰化、水解得到2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸，該化合物是合成異喹啉衍生物的重要中間體。合成路線如圖1所示，合成步驟如下：?

（1）以8-溴異喹啉起始原料，與芐溴或芐氯反應(yīng)得到2，?

其中,X表示氯或溴原子；?

（2）把2與還原劑反應(yīng)，脫氫得到3；?

（3）3與氰化物發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到4?

（4）最后把4進行水解反應(yīng)得到5，即2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸。?

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的合成2-芐基-8-溴喹啉鎓鹽的反應(yīng)所用上芐基試劑選自溴化芐；所述的還原反應(yīng)合成2-芐基-8-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉所用的還原劑選自氰基硼氫化鈉；所述的親核取代反應(yīng)合成2-芐基-8-氰基-1,2,3,4-四氫異喹啉所用的氰化試劑選自氰化亞銅；水解反應(yīng)合成2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸所用的水解試劑選自氫氧化鈉。?

在另一優(yōu)選的實施方式中，其特征在于,所述的合成2-芐基-8-溴喹啉鎓鹽的反應(yīng)所用溶劑選自四氫呋喃；說述的還原反應(yīng)合成2-芐基-8-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的親核取代反應(yīng)合成2-芐基-8-氰基-1,2,3,4-四氫異喹啉所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；水解反應(yīng)合成2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸所用的溶劑選自水。?

在再一優(yōu)選的實施方式中，其特征在于,所述的合成2-芐基-8-溴喹啉鎓鹽的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；說述的還原反應(yīng)合成2-芐基-8-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)溫度是25℃；所述的親核取代反應(yīng)合成2-芐基-8-氰基-1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；水解反應(yīng)合成2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度。?

在再一優(yōu)選的實施方式中，其特征在于,所述的合成2-芐基-8-溴喹啉鎓鹽的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；說述的還原反應(yīng)合成2-芐基-8-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)溫度是室溫；所述的親核取代反應(yīng)合成2-芐基-8-氰基-1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；水解反應(yīng)合成2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-羧酸的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度。?

本發(fā)明涉及2-芐基-8-氰基-1,2,3,4-四氫異喹啉及其合成方法，該化合物是合成四氫異?喹啉衍生物的一個重要中間體，目前沒有其他相關(guān)專利文獻報道。?

附圖說明

圖1是2-芐基-8-氰基-1,2,3,4-四氫異喹啉的合成路線圖。?

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。?

具體實施例方式?