[發明專利]延遲釋放的藥物制劑

有效

• 申請號: 201380079616.6
• 申請日: 2013-10-29
• 公開（公告）號: CN105555260B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: F·J·O·瓦盧姆;R·C·布拉沃岡薩雷斯;T·布塞爾;A·W·巴斯特;A·C·弗雷爾
• 申請（專利權）人: 狄洛特醫藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/28;A61K9/24;A61K9/48
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 崔錫強

在用于提供腸釋放的包括含有藥物的核心和延遲釋放包衣的延遲釋放制劑中，藥物在結腸中的釋放通過包括在核心與延遲釋放包衣之間隔離層而加速。所述延遲釋放包衣包括內層和外層。外層包含具有約pH 5或以上的pH閾值的pH依賴性可溶性聚合物材料。內層包含可溶于腸液或胃腸液中的可溶性聚合物材料，所述可溶性聚合物材料選自至少部分中和的聚羧酸聚合物和非離子聚合物，條件是當所述可溶性聚合物材料是非離子聚合物時，所述內層包含選自緩沖劑和堿的至少一種添加劑。

本發明涉及延遲釋放的制劑，其具有含藥物的核心和用于提供藥物直至結腸的延遲釋放的包衣。尤其是，本發明涉及隔離層用于加速當藥物到達腸時的初始釋放的用途。

將藥物靶向至腸眾所周知，且已經已知超過100年。通常，藥物的靶點是小腸，盡管結腸可以用作實現局部治療或全身治療的方法。對藥物包衣的需求根據靶點位置而不同。為到達結腸，藥物需要通過小腸，且因此需要預期在結腸中釋放藥物、不在小腸中釋放藥物的延遲釋放包衣。

用于在小腸中釋放的包衣產品通常使用以pH依賴方式溶解或崩解的聚合物包衣。在胃的低pH環境中，聚合物包衣是不溶解的。然而，在到達小腸后，pH升至5及以上，且聚合物包衣溶解或崩解。一般使用的包衣包含可離子化的羧酸基團。在較高的pH水平，所述羧酸基團離子化，使得聚合物包衣崩解或溶解。常用的該類型聚合物包括L和S。

已知多種通過確保藥物的較早釋放而改善在小腸中的釋放的方法。US2008/0200482是多個公開了部分中和羧酸基團以降低崩解發生處的pH的參考文獻之一。WO2008/135090公開了片劑，其帶有部分中和物質的內層包衣，及較少中和或沒有中和的外層包衣。這據說是當從胃轉移出時在較早的時間點引起崩解。

藥物在結腸中的釋放通常需要備選的方法。結腸易感多種疾病，包括炎癥性腸病、腸易激綜合征、便秘、腹瀉、感染和癌癥。在這些情況下，靶向結腸的藥物可最大化治療的療效。也可將結腸作為藥物進入體循環的入口。已經為結腸藥物遞送開發了多種制劑，包括前藥及配方劑型，后者更加常見，因為該理念已被證明可應用于其他藥物。

在開發結腸藥物遞送劑型中，通過將天然多糖(是常駐結腸細菌多種酶的底物)用作載體材料，也利用結腸內細菌的種群密度更高這一點。這些材料可完整地通過上胃腸道區，但在進入結腸后被消化。至今已研究的材料包括：直鏈淀粉、果膠、脫乙酰殼多糖和半乳甘露聚糖。

將該細菌酶方法的多糖用于結腸藥物遞送的一個主要的吸引力是，所用材料是食品級的，所以可安全地用于人類。常把它們用作包衣或作為基質載體摻入核心材料，而當它們進入結腸后被結腸細菌酶消化導致釋放所載藥物。該制劑的一個實例使用直鏈淀粉包衣，公開于EP0343993A(BTG International Limited)。

EP0502032A(British Technology Group Ltd)教導了用于含活性化合物的片劑的含成膜纖維素或丙烯酸酯聚合物材料和無定形直鏈淀粉的外層包衣的應用。所用的聚合物材料是不依賴pH釋放的聚合物材料。

Journal of Controlled Release中的一篇文章(Milojevic等；38；(1996)；75-84)報道了關于將一系列不溶性聚合物摻入直鏈淀粉包衣以控制直鏈淀粉膨脹的研究結果。評價了一系列纖維素和基于丙烯酸酯的共聚物，發現市購可得的乙基纖維素最有效控制膨脹。使用了依賴于pH的可溶性包衣——L100，但僅用于多層系統，所述多層系統包含用直鏈淀粉內層包衣包被后再用L100外層包衣包被的生物活性物質。

WO99/21536A(BTG International Limited)公開了另一種基于直鏈淀粉的包衣組合物。該包衣組合物包含直鏈淀粉和由非水溶性的纖維素或丙烯酸酯聚合物材料制成的非水溶性不依賴于pH的成膜聚合物的混合物。