[發(fā)明專利]磺達(dá)肝素鈉的生產(chǎn)工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380078495.3
• 申請(qǐng)日: 2013-07-25
• 公開（公告）號(hào): CN105431444A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭隆皇;陳尚鴻;王麗婷;施雯莉;廖苑秀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 臺(tái)灣神隆股份有限公司
• 主分類號(hào): C07H15/18
• 分類號(hào): C07H15/18;C07H1/06;A61K31/7024
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

不適用

發(fā)明背景

磺達(dá)肝素鈉(Fondaparinuxsodium，CAS114870-03-0)是寡糖/肝素的一員，由Choay,S.A.(參見US4,818,816)研發(fā)，其化學(xué)名稱為氧-[2-脫氧-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-(1--4)-氧-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脫氧-3,6-二-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-氧-(2-氧-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脫氧-1-氧-甲基-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]十鈉鹽。該化合物是合成的伍糖因子Xa抑制劑，顯示為一種抗凝血藥物，用于預(yù)防已進(jìn)行整形外科手術(shù)病人的深靜脈血栓形成，也可用于治療深靜脈血栓和肺栓塞。該化合物于2001年由美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)，以Arixtra^TM商品名上市，以皮下給藥方式施用。

美國(guó)專利4,818,816中公開的磺達(dá)肝素鈉的制備過程不適合大規(guī)模生產(chǎn)，因?yàn)樵撨^程需要超過60步，才能得到低產(chǎn)率的最終產(chǎn)物。

美國(guó)專利8,288,515中采用保護(hù)和脫保護(hù)步驟制備磺達(dá)肝素鈉。然而，脫保護(hù)步驟導(dǎo)致了低產(chǎn)率并且消耗了額外的反應(yīng)時(shí)間。

美國(guó)專利2011/0306757公開了另一種過程，但是疊氮化物的額外還原步驟需要進(jìn)一步的純化，最終的N-磺化步驟仍然導(dǎo)致了低產(chǎn)率(68％)。

美國(guó)專利2012/0116066描述了磺達(dá)肝素鈉及其中間體的制備。然而，一些中間體例如EMod3的制備需要柱提純。此外，C單體和D單體之間偶聯(lián)中的低α/β比以及大量的費(fèi)時(shí)過程并不是最理想的。

綜上所述，仍需要研發(fā)高產(chǎn)量/純度的簡(jiǎn)易工藝用于工業(yè)制備磺達(dá)肝素鈉。

發(fā)明簡(jiǎn)要描述

本發(fā)明提供了一種經(jīng)濟(jì)的工藝來制備磺達(dá)肝素鈉。

一方面，本發(fā)明提供一種制備磺達(dá)肝素鈉的新工藝，包括：將式ABC5化合物與式DE4化合物反應(yīng)，制得式ABCDE1化合物

然后，將式ABCDE1化合物轉(zhuǎn)化為磺達(dá)肝素鈉，

其中，R選自下組：烷基、苯基、芐基、取代的烷基、取代的苯基和取代的芐基；R¹為乙?；蚱S基；且R²為疊氮化物或NHCbz。ABCDE1到磺達(dá)肝素鈉的轉(zhuǎn)化在下面本發(fā)明的詳細(xì)描述中闡述。

在本文所述的方法中，首先通過供體三糖ABC4與受體二糖DE4制備ABCDE1，其經(jīng)柱層析提純后收率為24％：

經(jīng)發(fā)現(xiàn)，三氯乙酰亞胺酯供體ABC4與水迅速反應(yīng)，從而導(dǎo)致產(chǎn)率下降。盡管硫醇-供體(ABC5)活性較低，但可以避免與水的迅速反應(yīng)，從而使得反應(yīng)產(chǎn)率更高。出乎意料的是，從ABC5(尤其是從下示的苯硫基(phenylsulfanyl)中間體ABC5a)制得的ABCDE1不經(jīng)柱層析分離，產(chǎn)率增至65％

第二方面，本發(fā)明提供了一種制備式ABC5化合物的方法，包括：在促進(jìn)劑存在下，將式ABC4化合物轉(zhuǎn)化為式ABC5化合物：

其中，R選自下組：烷基、苯基、芐基、取代烷基、取代苯基和取代芐基。

所述促進(jìn)劑選自下組：三烷基硅烷、三氟甲磺酸酯以及三烷基硅烷和三氟甲磺酸酯的混合物。在一些實(shí)施例中，所述促進(jìn)劑選自下組：三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯(TESOTf)、及其組合。

第三方面，本發(fā)明提供了一種制備ABC4的方法，包括：

a)在有機(jī)溶劑中，促進(jìn)劑存在下，將式A5化合物與式BC8化合物反應(yīng)，制得式ABC1化合物：

和

b)將式ABC1化合物轉(zhuǎn)化為式ABC4化合物

優(yōu)選地，步驟a)中使用的有機(jī)溶劑選自下組：二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、異丙醚(IPE)、二甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、及其組合。優(yōu)選地，所述組合為甲苯/MTBE。更優(yōu)選地，甲苯/MTBE之比為0-30％。最優(yōu)選地，甲苯/MTBE之比為15-25％，還更優(yōu)選地為約20％。