[發明專利]磺達肝素鈉的生產工藝

在審

• 申請號: 201380078495.3
• 申請日: 2013-07-25
• 公開（公告）號: CN105431444A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 郭隆皇;陳尚鴻;王麗婷;施雯莉;廖苑秀
• 申請（專利權）人: 臺灣神隆股份有限公司
• 主分類號: C07H15/18
• 分類號: C07H15/18;C07H1/06;A61K31/7024
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

1.一種制備式ABCDE5磺達肝素鈉的方法，包括將式ABC5化合物與式DE4化合物反應，制得式ABCDE1化合物：

然后，將式ABCDE1化合物轉化為磺達肝素鈉，

其中，R選自下組：烷基、苯基、芐基、取代的烷基、取代的苯基和取代的芐基；

R¹為乙縮醛或芐基；且

R²為疊氮化物或NHCbz。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，在促進劑存在下，使用包括轉化式ABC4化合物以提供式ABC5化合物的方法，從而獲得式ABC5化合物

3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，制備ABC4的方法，包括：

a)將式A4化合物轉化為式A5化合物；

b)將式A5化合物與式BC8化合物反應，制得式ABC1化合物和

c)將式ABC1化合物轉化為式ABC4化合物。

4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟a)在堿和三氯乙腈存在下進行。

5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述堿選自下組：DBU和碳酸鉀。

6.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟b)在促進劑存在下，在有機溶劑中進行。

7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機溶劑選自下組：二乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、二甘醇二甲醚、甲苯、DCM、及其組合。

8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，所述組合物為在甲基叔丁基醚(MTBE)中的0-20％甲苯或0-20％二氯甲烷(DCM)，按溶劑混合物體積計。

9.如權利要求2和6所述的方法，其特征在于，所述促進劑選自下組：TESOTf、TMSOTf、TfOH、TBSOTf、及其組合。

10.一種式ABC5化合物，

其中R選自下組：烷基、苯基、芐基、取代烷基、取代苯基和取代芐基。

11.一種式ABC5化合物，

其中R選自下組：烷基、苯基和芐基。

12.如權利要求11所述的化合物，其中所述ABC5為ABC5a：

13.一種制備磺達肝素鈉的方法，包括：

a)在甲苯/MTBE混合物中，將式A5化合物與式BC8化合物反應，制得式ABC1化合物和

b)將式ABC1化合物轉化為式ABC5化合物磺達肝素：

14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述甲苯/MTBE的比例為約20％。