[發明專利]粘膜粘附性聚γ谷氨酸納米膠束及利用其的藥物載體

在審

• 申請號: 201380077614.3
• 申請日: 2013-06-04
• 公開（公告）號: CN105338964A
• 公開（公告）日: 2016-02-17
• 發明（設計）人: 崔在喆;林容澤;夫夏玲;成文喜
• 申請（專利權）人: 生物領先公司;忠南大學校產學協力團;韓國生命工學研究院;國民大學校產學協力財團
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/30;A61K47/48
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 徐金國

技術領域

本發明涉及一種由一部分羧基被氨基取代的聚γ谷氨酸和親脂性化合物的復合物形成的納米膠束，更詳細而言，涉及一種由一部分羧基被氨基取代的聚γ谷氨酸和親脂性化合物的復合物形成的納米膠束及其制備方法和利用上述納米膠束的粘膜粘附特性的藥物載體。

背景技術

本發明涉及能夠利用作為生物相容性天然高分子的聚γ谷氨酸來傳遞藥物或熒光體的聚γ谷氨酸納米膠束及其制備方法。藥劑的給藥途徑中最常用的途徑為口服給藥，但在直接施用于粘膜部位而能夠提高治療效果的藥品以及通過粘膜吸收對于提高生物體利用率的提高有效的藥物的情況下，粘膜作為主要的替代給藥途徑而受到矚目。粘膜以胃腸道等不露出在外部的部位為代表，存在于口腔、鼻腔、生殖器、直腸、消化器、皮膚潰瘍部位等。向這些粘膜部位給藥的生理活性物質與通常口服給藥而被吸收的藥物相比，具有能夠被直接吸收到血流中從而藥物表達所需要的時間短的優點。另外，在對于口腔、鼻腔、呼吸器官粘膜、眼粘膜、生殖器粘膜、皮膚潰瘍部位來說，與口服給藥相比，對病灶部位直接給藥具有能夠更好地提高藥效的優點。

另外，由于粘膜周圍集中了許多免疫細胞，因此將流行性感冒疫苗用抗原物質通過粘膜來進行傳遞，從而增強粘膜免疫性也是非常重要的。此時，如果被用作抗原載體的材質除了能夠單純地執行抗原的傳遞性的作用以外，還能夠執行有助于免疫細胞的活化的疫苗佐劑物質的功能，則能夠稱其價值非常大。

作為粘膜粘附性高分子，一直以來較多地使用聚丙烯酸材質的物質。美國注冊專利第4,292,299號中提出了利用聚丙烯酸及其衍生物與聚丙烯酸纖維素衍生物等的共聚物的粘膜粘附性藥物體，在歐洲注冊專利第654,261號中，為了獲得粘膜粘附性而使用了纖維素醚衍生物、聚丙烯酸衍生物和明膠的物理性混合組合物。另外，美國注冊專利第5,942,243號中，將聚苯乙烯作為基礎成分的共聚物用作粘膜給藥用藥物傳遞制劑成分。但是，這些粘膜粘附性材質中的大部分是通過化學合成方法制備的有機合成物質。因此，基于具有生物體親和性的來自生物體材質的粘膜粘附性載體的開發活躍地開展著。

作為用于形成粘膜的主要成分的粘蛋白是從動物的外分泌腺分泌的粘性物質的統稱，指與糖類結合的復合蛋白質。該粘蛋白促進作為細胞的主要成分的蛋白質的消化，從而在體內起到有用的作用，并起到胃壁保護作用、解毒作用。該粘蛋白存在的器官為口腔、鼻腔、喉、胃腸道、眼睛、肛門、陰道，其厚度從數nm～170μm不等。粘蛋白網狀的結構通過各種鍵來維持，其鍵有離子鍵、氫鍵、二硫鍵、范德華鍵、粘蛋白之間的交聯等。對與這樣的鍵連接的粘膜附著性高分子的研究活躍地開展著，主要以具有與存在于粘蛋白層的鍵相互作用較強的特征的高分子為主。已知，通常粘膜層具有復雜的多孔性網狀結構，在數微米的大小的細菌的情況下，通常不能通過粘膜層，但在粘膜層崩塌的地方或薄處，一部分能夠通過。在10納米左右大小的抗體和比其大的質粒DNA的情況下，雖然能夠通過粘膜層，但被存在于粘膜層的許多酶而分解，因此難以通過粘膜層。已知在200納米以下大小的病毒的情況下，快速地通過粘膜層。

關于本發明中使用的聚γ谷氨酸，其作為具有羧基的多肽，申請了關于利用生產高分子量的聚γ谷氨酸的耐鹽性菌株枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)清國醬菌株(Chungkookjang)來生產聚γ谷氨酸的方法的專利(韓國注冊專利第500796號)和含有聚γ谷氨酸的抗癌組合物、免疫強化劑、免疫調節劑、病毒感染抑制的專利(韓國注冊專利第496606號，第517114號，第475406號，第0873179號)。另外，對物質的醫藥用途的研究在持續進行，持續地查明了多種功效。

對此，本發明人為了開發具有粘膜粘附特性的藥物載體，進行例示的努力，結果確認了由一部分羧基被氨基取代的聚γ谷氨酸和親脂性化合物的復合物形成的納米膠束具有粘膜粘附特性和免疫強化效果以及將上述納米膠束用作藥物載體時向粘膜的藥物傳遞效果高，從而完成了本發明。

發明內容

本發明的目的在于，基于作為來自生物體的天然高分子的聚γ谷氨酸，從而提供粘膜粘附性優異的納米膠束及其制備方法。

本發明的另一目的在于，提供利用粘膜粘附性優異的納米膠束的藥物載體。

為了實現上述目的，本發明提供由一部分羧基被氨基取代的聚γ谷氨酸和親脂性化合物的復合物形成的納米膠束。