[發明專利]長效人重組可溶性腫瘤壞死因子α受體在制備預防和治療慢性肝病重癥肝損傷藥物中的用途

有效

• 申請號: 201380072579.6
• 申請日: 2013-02-07
• 公開（公告）號: CN105163750B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 李海
• 申請（專利權）人: 李震義
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61P1/16;A61K39/395;C12N15/09;C12N15/28
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉

本發明公開了一種重組可溶性腫瘤壞死因子α受體(HusTNFR)基因的新藥用途。本發明采用I型或II型長效人重組可溶性腫瘤壞死因子α受體，通過5種動物模型，對慢性肝病重癥肝損傷的大鼠進行干預，結果顯示，半衰期12?140小時的長效人重組可溶性腫瘤壞死因子α受體具有預防慢性肝病重癥肝損傷的發生，以及治療早期慢性肝病重癥肝損傷的良好療效，其療效較非長效HusTNFR有明顯提高。

技術領域

本發明屬基因工程技術、基因功能應用領域，涉及重組可溶性腫瘤壞死因子α受體(HusTNFR)基因的新藥用用途，具體涉及長效人重組可溶性腫瘤壞死因子α受體(LHusTNFR)對慢性肝病基礎的重癥肝損傷(severe liver injury on chronic liver disease)的預防和治療。

背景技術

慢性肝病基礎的重癥肝損傷(又稱慢性肝病重癥肝損傷)是指有慢性肝臟基礎疾病的患者，近期肝臟又遭受一次或多次重大打擊，誘發急性、大量肝細胞壞死導致的嚴重肝臟損傷，可累及肝外重要臟器，造成包括肝臟在內的多臟器功能衰竭。該病短期有很高的(40-80％)死亡率，是一種威脅患者生命的嚴重肝臟疾病。慢性肝病重癥肝損傷疾病的特點是1)存在慢性肝臟基礎性疾病。慢性肝臟基礎性疾病是指各種病因引起的慢性肝炎(chronic hepatitis)、肝纖維化(liver fibrosis)或肝硬化(cirrhosis)。具體病種上，可包括肝炎病毒導致的慢性肝炎、肝纖維化或肝硬化、慢性酒精性肝病、非酒精脂肪性肝病、自身免疫性肝病或藥物性肝損等肝臟基礎疾??；2)有相對明確，重大肝臟打擊(acutehepatic injury)的誘因，可包括腸源性內毒素、服用肝損傷藥物、酗酒、肝炎病毒變異、原有肝炎病毒復發、感染新肝炎病毒或化學物損傷等肝臟損傷因素；3)短期內(病程一般在4周以內)出現快速肝功能惡化，并可發展至多臟器功能衰竭；以及4)3個月內死亡率超過40-80％。

臨床上，肝損傷(liver injury)和重癥肝損傷(severe liver injury)屬于兩類不同的肝臟疾病。首先，兩者發病機制不同。發生急性肝細胞壞死是重癥肝損傷的關鍵發病機制，大塊/亞大塊肝壞死是該病肝組織的特征性病理改變。而肝損傷僅為輕度的肝臟炎癥和壞死，病理上不存在大塊/亞大塊肝壞死。這也是區別于肝損傷與重癥肝損傷的的關鍵特征。其次，疾病轉歸結局不同。肝損傷不會發展至單個臟器或多臟器功能衰竭，也不會發生死亡；而重癥肝損傷患者往往進展為多臟器功能衰竭，死亡率高達40-80％。再次，臨床治療效果差別巨大。在臨床實踐中，多種藥物可有效預防和治療普通的肝損傷。例如有文獻報道，短半衰期的常規TNFα受體可有效治療或預防肝損傷。但對重癥肝損傷基本無效。目前尚無任何化合物、生物技術藥物或天然藥物有效預防或治療慢性肝病基礎上的重癥肝損傷。這是導致該類疾病死亡率居高不下，短期的疾病死亡率在40-80％左右的根本原因。

重癥肝損傷根據發病前肝臟是否存在基礎疾病分為急性重癥肝損傷和慢性肝病重癥肝損傷。發生于健康肝臟的重癥肝損傷為急性重癥肝損傷(又稱急性肝衰竭)，而發生于慢性肝病基礎上的重癥肝損傷為慢性肝病重癥肝損傷(又稱慢加急性肝衰竭)。

急性重癥肝損傷發生于健康肝臟。在急性、大量肝細胞壞死后，健康肝臟具有強大的再生能力，在抗肝細胞壞死藥物幫助下自身肝細胞可快速再生使肝功能恢復至滿足機體運行基本需求的最低水平，從而改善死亡率。慢性肝病重癥肝損傷發生在存在慢性肝炎、肝纖維化或肝硬化等疾病的肝臟。慢性病變肝臟較健康肝臟更容易在肝損誘因打擊下出現急性肝細胞壞死。同時因基礎疾病造成的肝組織局部血液循環障礙、殘存肝細胞質量差等原因，在急性、大量肝細胞壞死發生后，慢性肝病肝臟無法進行快速再生，導致病變肝臟在短時間內無法承擔機體基本運轉需求，從而導致患者死亡。

因此，顯著的肝臟再生缺陷及更容易發生急性肝細胞壞死是慢性肝病重癥肝損傷與急性重癥肝損傷的兩個重要區別，從而在臨床上作為兩類不同的疾病。其診斷和治療的方法均有不同，同時對急性重癥肝損傷治療有效的藥物對慢性肝病重癥肝損傷無效。