[發明專利]長效人重組可溶性腫瘤壞死因子α受體在制備預防和治療慢性肝病重癥肝損傷藥物中的用途

有效

• 申請號: 201380072579.6
• 申請日: 2013-02-07
• 公開（公告）號: CN105163750B
• 公開（公告）日: 2022-07-15
• 發明（設計）人: 李海
• 申請（專利權）人: 李震義
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61P1/16;A61K39/395;C12N15/09;C12N15/28
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉

1.長效可溶性腫瘤壞死因子α受體在制備治療慢性肝病重癥肝損傷及慢性肝病基礎上發生的肝細胞壞死藥物中的用途；

所述慢性肝病重癥肝損傷指因病毒、免疫損傷、毒物或高脂飲食等導致慢性肝病基礎的疾病，近期肝臟遭受重大打擊誘發急性、大量肝細胞壞死導致的肝臟功能快速惡化，并可進展至多臟器功能衰竭、短期有超過20%死亡率的一類肝臟疾病；

所述的肝細胞壞死是急性大面積肝細胞壞死，

其中，所述長效可溶性腫瘤壞死因子a受體選自：

a.人I型腫瘤壞死因子α受體與人IgG1：Fc片段的融合蛋白，

b.人II型腫瘤壞死因子α受體與人IgG1：Fc片段的融合蛋白，

c.人I型腫瘤壞死因子α受體蛋白氨基端與PEG聯接的產物，

d.人I型腫瘤壞死因子α受體蛋白羧基端與PEG聯接的產物，

e.人II型腫瘤壞死因子α受體蛋白氨基端與PEG聯接的產物，

f.人II型腫瘤壞死因子α受體蛋白羧基端與PEG聯接的產物，

h.用PEG-脂質體混合物包埋人I型腫瘤壞死因子α受體蛋白的產物，或

i.用PEG-脂質體混合物包埋人II型腫瘤壞死因子α受體蛋白的產物，所述治療是治療慢性肝病重癥肝損傷早期階段及慢性肝病基礎上發生肝細胞壞死相關疾病的早期階段，所述慢性肝病重癥肝損傷早期階段是指存在全身炎癥反應綜合癥（SIRS）狀態的慢性肝病重癥肝損傷。

2.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的全身炎癥反應綜合癥（SIRS）是指外周血促炎細胞因子TNFα、IL-6升高或促炎細胞因子TNFα、IL-6、抑炎細胞因子IL-10均升高。

3.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的長效可溶性腫瘤壞死因子α受體的半衰期為12-140小時。

4.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的長效可溶性腫瘤壞死因子α受體可使慢性肝病重癥肝損傷動物死亡率明顯降低；

阻止肝臟組織發生大塊/亞大塊壞死；

肝臟的caspase 3活性水平下降70-80%；

使肝臟病理TUNEL陽性細胞計數/高倍視野下降超過80%；

使肝組織損傷評分下降40-70%；

使肝臟大塊及亞大塊壞死病理特征基本消失；

使肝臟的NF-κB水平下降30-50%；

使外周血TNFα、IL-6、IL-10的峰值下降40-95%；

使肝臟TNFα、IL-6的峰值下降40-80%；和/或

使肝臟IL-22及IL-22受體分別升高2-5倍。

5.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述的長效可溶性腫瘤壞死因子α受體可使早期慢性肝病重癥肝損傷動物死亡率明顯降低；

阻止肝臟組織發生大塊/亞大塊壞死；

肝臟的caspase 3活性水平下降70-80%；

使肝臟病理TUNEL陽性細胞計數/高倍視野下降超過80%；

使肝組織損傷評分下降40-70%；

使肝臟大塊及亞大塊壞死病理特征基本消失；

使肝臟的NF-κB水平下降30-50%；

使外周血TNFα、IL-6、IL-10的峰值下降40-95%；

使肝臟TNFα、IL-6的峰值下降40-80%；和/或

使肝臟IL-22及IL-22受體分別升高2-5倍。

6.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述慢性肝病重癥肝損傷包括：重度酒精性肝炎，肝炎病毒相關肝炎、肝纖維化或肝硬化基礎上的慢加急性肝衰竭，非酒精脂肪性肝病基礎上發生的重癥肝損傷，自身免疫性肝病基礎上發生的重癥肝損傷，和慢性肝病基礎上的藥物源性重癥肝損傷。

7.如權利要求1所述的用途，其特征在于，所述毒物是藥物或酒精。