[發明專利]比馬前列素酸的結晶形式、其制備方法和使用方法

在審

• 申請號: 201380072561.6
• 申請日: 2013-12-30
• 公開（公告）號: CN104981450A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發明（設計）人: 吳科;S·馮;T·K·卡拉米;S·W·史密斯
• 申請（專利權）人: 阿勒根公司
• 主分類號: C07C59/54
• 分類號: C07C59/54;A61P27/06;A61K31/192
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年12月28日提交的美國臨時申請序列號61/746,708的權益，所述臨時申請的公開內容據此以引用的方式整體并入本文。

發明領域

本發明大體上涉及比馬前列素酸(bimatoprost?acid)的結晶形式，并且特別涉及比馬前列素酸的新近鑒定的結晶形式。本發明進一步涉及它的制備方法和用于治療與高眼壓、毛發生長和脂肪降低相關的各種病癥的方法。

發明背景

降眼壓劑適用于治療許多各種高眼壓性病狀，如手術后和激光小梁切除術后高眼壓性事件、青光眼，并且適用作手術前輔助物。

青光眼是一種特征在于眼內壓增加的眼部疾病。基于它的病因學，青光眼已被分類為原發性或繼發性。舉例來說，成人原發性青光眼(先天性青光眼)可為開角型的或急性或慢性閉角型的。繼發性青光眼由預先存在的眼部疾病，如葡萄膜炎、眼內腫瘤或白內障增大所致。

尚不知曉原發性青光眼的潛伏病因。眼內張力增加是由于水狀液流出受阻。在慢性開角型青光眼中，前房和它的解剖結構似乎是正常的，但水狀液的排流被阻礙。在急性或慢性閉角型青光眼中，前房是淺薄的，濾角變窄，并且虹膜可阻塞在施累姆(Schlemm)管的入口處的小梁網。瞳孔擴張可相對于濾角向前推動虹膜的根部，并且可產生瞳孔阻塞，并且因此促成急性發作。前房角狹窄的眼傾向于發作各種嚴重性程度的急性閉角型青光眼。

繼發性青光眼由對水狀液自后房流入前房中，以及隨后流入施累姆管中的任何干擾引起。前段的炎癥性疾病可通過導致虹膜膨隆中完全虹膜后粘連來阻止房水流出，并且可以滲出物堵塞排流通道。其它常見病因是眼內腫瘤、白內障增大、中心視網膜靜脈閉塞、眼創傷、手術程序和眼內出血。

合起來考慮所有類型，青光眼發生在年齡超過40歲的所有人士的約2％中，并且可在進展成快速視力喪失之前保持無癥狀數年。在其中未指示手術的情況下，表面b-腎上腺素受體拮抗劑已成為傳統上用于治療青光眼的所選藥物。

前列腺素較早被認為是強力升眼壓劑；然而，在過去20年中積累的證據顯示一些前列腺素是高度有效的降眼壓劑，并且理想地適于長期醫學管理青光眼。(參見例如Starr，M.S.Exp.Eye?Res.1971，11，第170-177頁；Bito，L.Z.Biological?Protection?with?Prostaglandins?Cohen，M.M.編，Boca?Raton，Fla.CRC?Press?Inc.，1985，第231-252頁；以及Bito，L.Z.，Applied?Pharmacology?in?the?Medical?Treatment?of?Glaucomas?Drance，S.M.和Neufeld，A.H.編，New?York，Grune&Stratton，1984，第477-505頁)。所述前列腺素包括PGF_2α、PGF_1α、PGE₂以及所述化合物的某些脂質可溶性酯，如C₁至C₅烷基酯，例如1-異丙酯。比馬前列素的其它用途包括用于包括頭皮毛發、眼睫毛和眉毛的毛發生長中。比馬前列素也已顯示在局部化脂肪降低和抑制脂肪細胞分化方面有前途。

然而，已知許多藥物化合物以兩種或更多種稱為多晶型物的結晶形式存在。相同分子的這些多晶型物展現不同物理性質，如熔點、溶解度、硬度等。在所述情況下，存在可溶性較小的多晶型形式自由另一可溶性更大但穩定性較小的形式制得的溶液沉淀的危險。在眼科溶液中形成晶體可對眼導致嚴重損傷。此外，藥物物質的沉淀可導致產品的效價和生物可用度明顯降低。以下參考文獻以引用的方式整體并入本文：美國專利號5,688,819；6,403,649；7,751,504以及A.Burger，R.Ramberger，“On?the?polymorphism?of?pharmaceuticals?and?other?molecular?crystals.I.Theory?of?thermodynamic?rules”，Mikrochimica?Acta(1979)，2(3-4)，259-71。

發明概述