[發明專利]角結膜病癥的治療劑

有效

• 申請號: 201380069723.0
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN105188753B
• 公開（公告）日: 2018-12-18
• 發明（設計）人: 木村和博
• 申請（專利權）人: 國立大學法人山口大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/415;A61P27/02;A61P27/04;A61P27/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 龐立志;劉力

本發明解決了提供用于角結膜病癥的新型治療劑的問題。作為解決該問題的手段，提供了含有RARγ激動劑作為活性成分的用于角結膜病癥的治療劑。治療劑在角結膜病癥模型中顯示出極佳的改善作用，并且因此可用作角結膜病癥的治療劑，所述角結膜病癥例如角膜潰瘍、角膜上皮磨損、角膜炎、干眼癥、結膜炎、慢性淺層角膜炎、角膜糜爛、持續性角膜病癥、淺層點狀角膜病變、角膜上皮缺損、結膜上皮缺損、干燥性角結膜炎、上緣角結膜炎、絲狀角結膜炎、傳染性角膜炎、非傳染性角膜炎、傳染性結膜炎和非傳染性結膜炎。治療劑也可用作與角結膜病癥相關的角膜結瘢和結膜結瘢兩者的治療劑。

技術領域

本發明涉及含有RARγ激動劑作為有效成分的角結膜病癥的治療劑。

背景技術

角膜是覆蓋眼球前表面的直徑約1 cm的透明無血管組織。結膜是覆蓋眼瞼背面和眼球表面的粘膜，其位于角膜緣后方。角膜和結膜在視力中發揮重要作用。已知當在其中發生病癥時，視覺功能嚴重受累。由諸如角膜潰瘍、角膜炎和干眼癥等多種疾病誘發的角結膜病癥是由下述所引起的病癥：從諸如外部損傷的某種原因所致的病癥中恢復的延遲，或已變成慢性的病癥。因為角膜是與結膜相連的組織，所以此類疾病在上皮的正常構成中彼此負面影響，并且在一些情況下會造成傷害角膜基質或內皮的結構或功能。

膠原（尤其是I型膠原）已知為角膜實質組織的代表性基質組分之一。起因于基質降解的功能障礙發生在角結膜病癥所致的疾病中。因此，認為膠原（尤其是I型膠原）降解的抑制對于角結膜病癥所引起的疾病有效。

在角結膜病癥中，通常在炎癥已平息后形成的瘢痕組織可能妨礙視覺功能。為此，如上述膠原降解的抑制中那樣，認為膠原收縮的抑制（若可能）對于瘢痕的收縮和形成（在下文中統稱為“瘢痕形成”）有效。

專利文獻1描述了全反式維甲酸（在下文中也稱為ATRA）促進角膜再生。然而，它的作用很弱并且它的詳細機制尚未闡明。

進一步地，ATRA是維甲酸受體（在下文中也稱為RAR）的激動劑。然而，因為ATRA不具有相對于RAR亞型RARα、RARβ和RARγ的選擇性，所以各RAR亞型對角膜再生作用的貢獻是未知的。

同時，RAR涉及多種作用，例如許多細胞例如炎癥細胞、免疫細胞和結構細胞中的生長、形態發生和分化。進一步地，確認到取決于哺乳動物的組織或器官，在RAR亞型的分布中存在差異。

RAR的一些作用是不希望有的，例如RARα所致的甘油三酯的增加。因此，具有RAR激動劑活性的化合物中的相對于亞型的特異性或選擇性預期實現副作用風險的降低。

出于上述原因，對于具有強力的抑制角結膜病癥的作用并且具有基于亞型選擇性的高度安全性的RAR激動劑存在需求。

專利文獻2和3公開了RAR激動劑(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基}乙烯基)苯甲酸及其衍生物。進一步地，專利文獻2描述了(E)-4-(2-{3-[(1H-吡唑-1-基)甲基]-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基}乙烯基)苯甲酸對于肺氣腫、癌癥和皮膚病是有用的。專利文獻3描述了上述激動劑對于神經性疼痛是有用的。

另外，非專利文獻1描述了RAR激動劑6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥苯基]-2-萘甲酸在肺癌細胞中誘導細胞凋亡。

此外，專利文獻4描述了RAR激動劑3-氟-4-[2-羥基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)乙酰基氨基]苯甲酸在肌肉修復或再生中有用。

然而，對于任意的RAR激動劑，均未討論或報道關于角結膜病癥或角結膜病癥所致的瘢痕形成的藥理學作用。另外，也不存在暗示此類作用的文獻。

引用列表

專利文獻

專利文獻 1：日本特開2009-235031