[發(fā)明專利]穩(wěn)定的萬古霉素制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380068974.7
• 申請日: 2013-11-27
• 公開（公告）號: CN104884047A
• 公開（公告）日: 2015-09-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: W·珀金斯;V·馬利寧
• 申請（專利權(quán)）人: 英斯梅德股份有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/70;A61P11/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 王國祥

相關(guān)申請的交叉參考

本申請要求于2012年11月29日提交的美國臨時申請61/731,363的優(yōu)先權(quán)，其通過引用整體并入本文用于所有目的。

發(fā)明背景

萬古霉素是由放線菌(Actinobacteria)東方擬無枝酸菌(Amycolaopsis?orientalis)發(fā)酵產(chǎn)生的一種支鏈三環(huán)糖基化非核糖體肽抗生素，并且據(jù)信萬古霉素是通過抑制革蘭氏陽性菌細胞壁的正確合成而起作用。另外，據(jù)信萬古霉素改變細胞膜通透性和RNA合成。因此，萬古霉素通常用于預防和治療由對其它類型的抗生素無反應的革蘭氏陽性菌引起的感染。

據(jù)報道萬古霉素用作對其它一線抗生素具有耐藥性的感染的最終治療手段。這是因為對于大多數(shù)適應癥而言萬古霉素經(jīng)靜脈內(nèi)給予。另外，萬古霉素具有毒性問題，并且已經(jīng)開發(fā)出半合成青霉素并可優(yōu)先于萬古霉素使用。然而，萬古霉素的使用已經(jīng)增加，尤其是隨著多重耐藥性金黃色葡萄球菌(multiple-resistant?Staphylococcus?aureus，MRSA)的擴散。

使用脂質(zhì)體萬古霉素制劑治療肺部病癥的方法描述于美國公開US2009-0105126和US?2009-0104257，以及美國臨時申請61/103,725和60/981,990中，其均通過引用整體并入本文。本領(lǐng)域需要以更慢速率降解且因此展現(xiàn)改善的穩(wěn)定性的成本-有效性萬古霉素制劑。本發(fā)明解決了這些和其它需求。

發(fā)明概述

在一方面中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的基于脂質(zhì)的糖肽抗生素組合物。在一項實施方案中，該組合物包含脂質(zhì)組分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。在另一項實施方案中，該氨基酸或其衍生物與該糖肽抗生素結(jié)合并形成穩(wěn)定的糖肽抗生素-氨基酸復合物。在再一項實施方案中，該穩(wěn)定的糖肽抗生素-氨基酸復合物被該脂質(zhì)組分包埋，或與該脂質(zhì)組分復合。在一項實施方案中，該抗生素為萬古霉素。在另一項實施方案中，該抗生素為替考拉寧、特拉萬星、奧利萬星、decaplanin或達巴萬星。在一項實施方案中，該脂質(zhì)組分為兩種或三種脂質(zhì)的混合物。

在一項實施方案中，本發(fā)明提供了包含基于脂質(zhì)的糖肽抗生素的藥物組合物。在另一項實施方案中，該組合物包含脂質(zhì)組分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物。在另一項實施方案中，該氨基酸或其衍生物穩(wěn)定該糖肽抗生素。在再一項實施方案中，該抗生素和氨基酸被脂質(zhì)包埋，或與脂質(zhì)復合。在一項實施方案中，該抗生素為萬古霉素、替考拉寧、特拉萬星、奧利萬星、decaplanin或達巴萬星。在另一項實施方案中，該抗生素為萬古霉素。

在一項實施方案中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的脂基萬古霉素制劑，其在4℃以每周小于約0.05重量％的速率產(chǎn)生產(chǎn)物降解物。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的脂基萬古霉素組合物，且該組合物在4℃以每周小于約0.03重量％的速率產(chǎn)生產(chǎn)物降解物。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的脂基萬古霉素組合物，其在4℃以每周小于約0.02重量％的速率產(chǎn)生產(chǎn)物降解物。在再一項實施方案中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的脂基萬古霉素組合物，其在4℃以每周小于約0.01重量％的速率產(chǎn)生產(chǎn)物降解物。在一項實施方案中，該產(chǎn)物降解物為結(jié)晶降解產(chǎn)物。

在一項實施方案中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的脂基萬古霉素制劑，其在室溫(RT)以每周小于約0.5重量％的速率產(chǎn)生產(chǎn)物降解物。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的脂基萬古霉素組合物，其在室溫以每周小于約0.4重量％的速率產(chǎn)生產(chǎn)物降解物。在另一項實施方案中，本發(fā)明提供了穩(wěn)定的脂基萬古霉素組合物，其中該組合物在室溫以每周小于約0.2重量％的速率產(chǎn)生產(chǎn)物降解物。在一項實施方案中，該產(chǎn)物降解物為結(jié)晶降解產(chǎn)物。

在一項實施方案中，所述包含脂質(zhì)組分、糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的穩(wěn)定的基于脂質(zhì)的糖肽抗生素組合物比不包含氨基酸或其衍生物的基于脂質(zhì)的糖肽抗生素組合物更穩(wěn)定至少約44％，或更穩(wěn)定至少約55％，或更穩(wěn)定至少約66％，或更穩(wěn)定至少約77％，或更穩(wěn)定至少約88％。