[發明專利]作為BTK激酶抑制劑的2,3-二氫異吲哚-1-酮誘導體與含此類的藥學組合物

在審

• 申請號: 201380068623.6
• 申請日: 2013-12-26
• 公開（公告）號: CN104995184A
• 公開（公告）日: 2015-10-21
• 發明（設計）人: 洪庸萊;羅貞恩;閔任淑;車賢珠;權璱基;盧成求;曹重明
• 申請（專利權）人: 晶體基因技術株式會社
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/4178;A61P35/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 張晶;王瑩

技術領域

以下化學式1來表示的化合物，有關其藥學可接受的鹽、酯、前藥、水化合物、溶劑化合物以及其異構體組合而成的群體中被選中的化合物，還有含與此有效成分的蛋白激酶活化的異?；虿皇芸刂茖е碌募膊〉闹委煛⒕徑饣蝾A防用的藥學組成物。

背景技術

BTK(布魯頓氏酪胺酸激素(Bruton's?tyrosine?kinase))酶俗稱屬于Tec家族(Tec?family)非水溶體酪氨酸激酶，由650個氨基酸殘基所組成，具有普列克底物蛋白相同領域(普列克底物蛋白同源域(pleckstrin?homology?domain))(PH-域(PH-domain))、鋅指域(zinc-finger?region)、SH3域(SH3?domain),SH2域(SH2?domain)，激酶域(domain)。其中激酶領域在醫藥方面備受關注，呈現出研究較為活躍的趨勢。

BTK激酶分布在部分T-細胞、自然殺傷細胞(natural?killer?cell)、血漿細胞等除外的B-細胞或造血細胞里，對各種炎癥反應或基于癌的B細胞膜收容體(BCR)的信號傳輸而活化的BTK，將活化磷脂酶C-γ2(Phospholipase?C?gamma?2)(PLCγ2)等的分支信號傳輸系統，并促進TNF-α、IL-6類似的細胞活素(cytokine)等，以及NF-κB的分泌起到核心作用。

有關炎癥治療方面，據了解BTK在B-細胞上捕捉炎癥誘發物質信號的B-細胞抗原收容體、CD40、TLR-4、Fcg等的膜收容體的反應，作為媒介作用。肥大細胞(mast?cel

l),B-cell還有巨噬細胞(macrophage)的活化導致的炎癥信號傳輸因素也受影響，并阻礙BTK激酶，阻斷炎癥信號體系(IgE信號傳導(IgE?signaling))并抑制疾病的擴展。這些信號傳輸是分泌免疫物質的較復雜的信號傳輸過程，此過程要經過蛋白質磷酸化、脫磷酸化的各個階段。在這里BTK在炎癥起因信號傳輸體系中,SYK(脾酪氨酸蛋白激酶(spleen?tyrosine?kinase))一起屬于上位的階段，與其他激酶目標相比，導致免疫反應的因素其活化的防止，是更有效的。

并且在抗癌治療上，據了解BTK可把B細胞膜收容體(BCR)和B細胞表面的蛋白質給變形,并發出抑制細胞自殺的信號(antisuicide?signal)，因此阻礙BCR信號傳輸相關的淋巴腫和與此類似的癌癥治療有待可期?，F實上法莫斯利(Pharmacyclics)公司的伊魯替尼(Iutinib)(PCI-32765)在慢性淋巴細胞性白血病(chronic?lymphocytic?leukemia，CLL)的抗癌治療藥，最近得到了認可，緊接著由Avila公司的AVL-292化合物，以小淋巴細胞性白血病(small?lymphocytic?leukemia，SLL)以及CLL為對象，處于臨床3期階段。此類化合物為對象，患者群對稀有的SLL、CLL表示強項，相反患者群對最常見的(彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse?large?B-cell?lymphoma),DLBCL)等方面，沒有多大的效果，所以一直在被要求新的藥劑。

BTK激酶阻礙劑在抗炎癥和抗癌治療劑上都可起作用的背景說明，是在文獻[NatureChemical?Biology?7，(2011)，4]中有具體的說明。

發明內容

本發明的目的是為了以下化學式1來表示的化合物，提供其藥學可接受的鹽、酯、前藥、水化合物、溶媒化合物以及此類的異構體組成的群組中，被選中的化合物。

本發明的另一個目的是為了提供含有上述化合物的蛋白激酶活化的異?；虿皇芸刂茖е碌募膊〉闹委?、緩解或預防用藥學組成物。

為了達到上述的目的，本發明

以下化學式1來表示的化合物，提供其藥學可接受的鹽、酯、前藥、水化合物、溶媒化合物以及此類的異構體組成的群組中，被選中的化合物:

[化學式1]

上述R₈是指氫、鹵素或C_1-3烷基；

R₁及R₂是指各個獨立的氫或C_1-3烷基；

R₃-R₇是指各個獨立的氫、鹵素、氰基、硝基或C_1-3鹵代烷基。

并且，本發明包括上述的化合物為有效成分的蛋白激酶活化的異?；虿皇芸刂茖е碌募膊≈委煛⒕徑饣蝾A防用藥學組成物。