[發明專利]雙氯芬酸組合物

在審

• 申請號: 201380068194.2
• 申請日: 2013-12-27
• 公開（公告）號: CN104968331A
• 公開（公告）日: 2015-10-07
• 發明（設計）人: 迪尼什·尚蒂拉爾·帕特爾;薩欽·迪尼什·帕特爾;沙?？蔡亍て绽歼_斯·庫拉尼;馬達夫拉爾·戈文德拉爾·帕特爾
• 申請（專利權）人: 西彌斯醫療有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/10;A61K31/196;A61P29/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 張英;宮傳芝

技術領域

本發明涉及包含雙氯芬酸及其鹽的組合物。具體而言，本發明提供了包含25-200mg雙氯芬酸或其鹽的組合物，適用于通過肌內、靜脈內途徑腸胃外給予；也適用于口服、經皮、皮下、皮膚、鼻、眼部滴劑、作為直腸栓劑、陰道栓劑、關節內和耳內遞送。本發明還提供了包含雙氯芬酸和其他藥物的組合的組合物。本發明進一步提供了制備所述組合物的方法。

背景技術

雙氯芬酸具有芳香基脂肪酸(arylalkanoic?acid)藥劑的結構特征并表現出抗炎、鎮痛和解熱活性。雙氯芬酸在非甾體類抗炎藥物(NSAID)中具有獨特性，因為它具有抑制分別導致前列腺素和血栓素生產降低、白三烯生產降低和花生四烯酸減少的花生四烯酸環氧合酶系統、脂氧化酶通路、花生四烯酸釋放的作用機制(Martindale，2002)。

雙氯芬酸的兩種鹽，即雙氯芬酸鈉和雙氯芬酸鉀及其類似鹽幾乎共享除其分子量之外的相同理化性質。它也能夠使用并用作二乙胺鹽或二乙醇胺或β-二甲基氨基乙醇鹽。

雙氯芬酸在120個不同的國家中可以獲得使用并且或許是世界上最廣泛使用的NSAID，是整體上的第8大暢銷藥。

它(作為鈉鹽和鉀鹽)主要用于在各種病癥中緩解疼痛和炎癥：肌肉骨骼和關節疾病如類風濕性關節炎、骨關節炎和強直性脊柱炎，關節周邊病癥如滑囊炎和肌腱炎，軟組織疾病如扭傷和拉傷，以及其他疼痛病癥如腎絞痛、急性痛風、痛經、偏頭痛，以及一些外科手術后的疼痛。它在某些國家也用于管理光化性角化病和發燒。雙氯芬酸鈉滴眼液用于在白內障摘除術期間預防術中瞳孔縮小、用于手術或意外創傷后炎癥的治療、以及用于緩解眼部病征和季節性過敏性結膜炎癥狀。

雙氯芬酸鈉通常的口服或直腸劑量是每日分劑量75至150mg。在英國，最大劑量不管途徑或適應癥如何都是每日150mg；然而，在美國，在治療類風濕性關節炎中允許每日200mg的最大口服劑量。雙氯芬酸鈉的修改釋放制劑可用于口服使用。也以當量口服劑量作為游離酸以片劑形式作為可分散制劑提供雙氯芬酸用于短期治療至最高達3個月的一段時間。雙氯芬酸也作為鉀鹽提供用于口服給予。鉀鹽的劑量也用于首次發作病征時服用初始劑量50mg，并且如果癥狀持續，在2小時后可以服用50mg的另外劑量的偏頭痛治療。如果癥狀持續，在2小時之后如果必要可以再服用50mg的另外劑量。如果有必要，每4至6小時可以服用50mg的另外劑量而達到200mg的每天最大劑量。

雙氯芬酸鈉也可以通過按照每天一次75mg的劑量深部肌肉注射到臀部肌肉中進行給予或，如果在嚴重病癥中需要，可以每天兩次給予75mg。雙氯芬酸鈉也可以作為連續或間歇性的葡萄糖中靜脈輸注給予。5％或0.9％氯化鈉(二者都預先用碳酸氫鈉緩沖)或推注靜脈注射。對于術后疼痛的治療，75mg劑量可以在30至120min內或作為推注注射給予。如果必要在4至6小時之后重復給予劑量一次。為了預防術后疼痛，作為25至50mg初始劑量的雙氯芬酸鈉可以在手術后在15至60min內給予，然后采用5mg/小時至每日最大150mg?？商娲?，初始劑量可以作為推注注射在5至60秒內給予，接著另外注射直至最高達最大日劑量；如果必要這可以在4至6小時之后重復，但是總劑量不應超過150mg的最大日劑量。推薦用于腸胃外使用的最長期限為2天。在腎絞痛中，雙氯芬酸鈉也按照75mg劑量肌內給予，如果必要在30min之后重復一次(Martindale，第36版)。

常規配制的雙氯芬酸鈉注射液限于肌肉內給予。這一限制已經出現，并非由于靜脈內的安全曲線的結果，而主要是由于該藥物的物理化學性質。雙氯芬酸鈉鹽的差的水溶性具有從水相和有機溶液結晶的特別高的傾向。含至少25mg/mL雙氯芬酸鈉的物理穩定溶液需要使用強效增溶助溶劑，如聚乙二醇(Macrogols)和芐醇。這些助溶劑具有不利的靜脈注射安全性，并伴有靜脈后遺癥、高溶血性和過敏(Reed，K.W.et?al，J.Par.Sci.Technol.39(2)(1985)64-68)。

另外，市售雙氯芬酸產品的高pH值需要賦予雙氯芬酸鈉可溶性，而制劑的超滲透壓性質會加劇肌內給予時在注射位點經常經歷的不適感。

此外，也已知使用像丙二醇的賦形劑會引起注射部位的疼痛。

人們已經付諸許多努力用于修改雙氯芬酸的制劑。有大量的文獻提及雙氯芬酸組合物的修改。由于雙氯芬酸鈉在水中的溶解度有限，許多嘗試都是對其增溶而然后給予用于治療哺乳動物各種病理病癥。