[發明專利]1-([1,3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺的制備方法

有效

• 申請號: 201380068179.8
• 申請日: 2013-12-20
• 公開（公告）號: CN105051031A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: 陳君利;任毅;佘勁;王琳
• 申請（專利權）人: 華醫藥有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;C07D405/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 劉海

1.一種制備以下式的化合物的方法

其中R¹和R²獨立地選自氫、C_1-6烷基、C_3-7環烷基、C_3-6烯基，或苯基；其中C_1-6烷基、環烷基、C_3-6烯基或苯基能任選地被鹵素、羥基、C_1-6烷氧羰基或苯基取代；或者R¹與R²連同它們所連接的碳原子共同形成C_3-7環烷基；所述方法包括以下步驟：

a)對3-氨基吡唑進行保護，形成式(II)的化合物：

其中R³是C_1-6烷基、環烷基或苯基；

b)對式(II)的經保護的3-氨基吡唑進行1-取代，形成式(III)的化合物：

c)式(III)的經保護的3-氨基吡唑在堿性條件下水解形成式(I)的化合物：

2.如權利要求1所述的方法，該方法用于制備式(Ia)的化合物：

3.如權利要求1或2所述的方法，其中所述式(1)或式(Ia)的化合物是1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-基甲基)-1H-吡唑-3-胺

4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中于20-100℃的反應溫度下利用羧化劑進行步驟a)。

5.如權利要求4所述的反應，其中所述反應在選自四氫呋喃、乙酸、水、乙酸異丙酯或乙酸乙酯的溶劑中進行。

6.如權利要求4或5所述的反應，其中所述羧化劑是乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氯或三甲基乙酰氯。

7.如權利要求4-6中任一項所述的反應，其特征在于所述反應溫度在40-80℃之間。

8.如權利要求1-7中任一項所述的反應，其中于70-150℃的溫度下在含有堿和鋰鹽添加劑的有機溶劑中利用烷基化試劑進行步驟b)。

9.如權利要求8所述的反應，其中在步驟b)中使用的溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜。

10.如權利要求8或9所述的反應，其中步驟b)中的堿是鈉醇鹽、鋰醇鹽或鉀醇鹽。

11.如權利要求8-10中任一項所述的反應，其中所述在步驟b)中使用的鋰鹽是氯化鋰、溴化鋰或碘化鋰。

12.如權利要求8-11中任一項所述的反應，其中步驟b)中的烷基化試劑是

其中R¹和R²如權利要求1或3中所定義；和

R⁴是氯、溴、碘或O-SO₂-R⁵，其中R⁵是C_1-6烷基、苯基或被一至三個獨立選自C_1-6烷基、鹵素或硝基的取代基取代的苯基。

13.如權利要求12所述的方法，其中步驟b)中的烷基化試劑是

其中R¹、R²和R⁴如權利要求12中所定義。

14.如權利要求8-13中任一項所述的方法，其中步驟b)中的反應溫度在90-110℃之間。

15.如權利要求1-12中任一項所述的方法，其中于40-100℃的溫度下在含有堿的溶劑中進行步驟c)。

16.如權利要求15所述的方法，其中在步驟c)中使用的溶劑是甲醇、乙醇、水或其混合物。

17.如權利要求15或16所述的方法，其中在步驟c)中使用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀。

18.如權利要求15-17中任一項所述的方法，其中步驟c)的反應于60-80℃之間的溫度下反應。